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摘要：目的 探讨影响EGFR 野生型进展期 NSCLC 患者预后的相关因素。方法 收集 2016 年 1 月至 2017 年 12 月在河北医科大学第四医院诊治的90 例EGFR 野生型进展期非小细胞肺癌患者的临床资料，分析影响生存的预后因素。结果 单因素分析发现患者的PS 评分、分期、有无手术、凝血功能、有无远处转移，及血清 NSE 及 CY-211 水平与预后相关（P<0.05），进一步多因素 COX 回归分析，PS 评分低、存在较多的远处转移， 以及血清 CY-211 高于正常上限为EGFR 野生型进展期 NSCLC 患者的 OS 独立不良预后因素。结论 对于EGFR 野生型进展期 NSCLC 患者， PS 评分低、存在较多的远处转移，以及血清 CY-211 高于正常上限为独立不良预后因素。
关键词：EGFR 野生型；非小细胞肺癌；预后
本文引用格式：于芹 , 门德 , 张荣繁 . 探讨 EGFR 野生型进展期 NSCLC 患者预后因素 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2019,19(82):38-40,45.
To Investigate the Prognostic Factors in Advanced NSCLC with Wild-type EGFR
YU Qin#, MEN De#, ZHANG Rong-fan*
(Inner Mongolia Cancer Hospital, Hohhot Inner Mongolia)
ABSTRACT: Objective To investigate the prognostic factors about NSCLC patients with wild-type EGFR. Methods We performed a review of 90 patients who presented with advanced NSCLC with wild-type EGFR in the 4th Hospital, Hebei Medical University from January 2016 to December 2017. Analyse the prognostic factors for survival. Results 90 patients were enrolled in the analysis of prognosis.The results showed that performances status, stage, surgery, blood coagulation, metastasis and the serum NSE,CY-211 level were correlated with the prognosis (P<0.05) . By further multivariate Cox Regression analysis, it demonstrated the lower PS score, more organs with metastasis, and the serum CY-211 beyond the upper limit of normal were independent prognostic factors in NSCLC patients with wild-type EGFR. Conclusions Low PS score, distant metastasis, and serum CY-211 beyond the upper limit of normal were independent adverse prognostic factors in advanced NSCLC patients with wild-type EGFR.
KEY WORDS: EGFR wild-type; NSCLC; Prognosis
0引言
在我国，肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是我国乃至全世界癌症相关死亡的主要原因。随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的发现和发展，对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗产生了重大影响。诸多的临床试验及各项指南中已推荐EGFR-TKI用于基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的一线治疗，但EGFR突变率在优势人群（亚裔、女性、不吸烟患者）约占60%，在吸烟的腺癌患者的突变率仅为15%左右，因此大部分患者仍属于EGFR野生型。野生型NSCLC患者对TKI疗效较差，在临床研究中也颇受冷落。本文现就影响EGFR野生型NSCLC生存的预后因素进行回顾性分析（包括吸烟指数、病理类型、分期、是否手术、是否存在远处转移、肿瘤标记物）。
1材料和方法
1.1研究对象
本研究收集了2016年1月至2017年12月在河北医科大学第四医院诊治的EGFR野生型进展期非小细胞肺癌患者的临床资料，所有患者的均经过病理学诊断为肺来源的恶性肿瘤，同时行EGFR基因检测均为野生型(可采用组织标本的PCR，组织或血液ctDNA的ARMS法，组织或血液ctDNA的NGS)，CT、MRI、PET/CT以及放射性核素扫描协助诊断转移病灶。排除继发性肺转移癌、确诊后未经任何治疗的患者、及合并有其他病理诊断的原发恶性肿瘤的患者。共90例患者符合入组标准。
1.2方法
1.2.1预后因素分析
分析年龄、性别、PS评分、吸烟指数、病理类型、分期、是否合并慢性病、凝血功能是否异常、远处转移情况、原发灶有无手术、有无联合局部治疗、有无联合血管靶向治疗，血清肿瘤标记物（CEA、SCC、NSE、CY-211）水平各因素对入组的90例患者总生存时间的影响，分别进行单因素、多因素分析。
1.2.2观察指标及相关评价标准
总生存期（OS）：定义为从确诊非小细胞肺癌起至死亡或失访时间或随访截至时间。
PS评分：可反应肿瘤病人生存质量，分为5级，0级：可正常活动；1级：症状轻，生活自在，能从事轻体力活动；2级：能耐受肿瘤症状，生活自理，但白天卧床时间不超过50%；3级：肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还能起床站立，部分生活自理；4级：病重卧床不起；5级：死亡。一般要求PS评分小于等于2分建议给予化疗。
吸烟指数：为每天吸烟支数*吸烟年数；医学中把试验指数超过400者定义为肺癌“高危险人群”。
合并慢性病：以患者病历资料中记录的诊断为判断标准。具体的本研究中合并的慢性病包括：高血压、糖尿病、心血管疾病。
凝血异常：包括该患者在我院初诊时病历资料所记录的D-2聚体数值高于我院的正常上限（1.0mg/l）；或基线检查时影像学提示存在肺栓塞、静脉血栓。
1.3统计
采用SPSS 21.0软件进行数据处理。计数资料以率（%）表示；OS、PFS用Kaplan-Meier法分析；总生存的影响因素采用Cox回归分析；P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1入组患者的临床特征
入组患者共90例，对其一般特征进行总结，如下表1。
2.2影响预后因素分析
90例患者均进入预后因素分析，54/90例（60.0%）为截尾数据，36/90例（40.0%）患者截止随访结束时死亡，即达到观察终点，无患者失访，见图1。
2.2.1单因素预后分析
对各预后因素，包括：年龄、性别、PS评分、吸烟指数、病理类型、分期、是否合并慢性病、凝血功能是否异常、远处转移情况、原发灶有无手术、有无联合局部治疗、有无联合血管靶向治疗，血清肿瘤标记物（CEA、SCC、NSE、CY-211）水平分别进行COX单因素预后分析，结果发现：患者的PS评分、分期、有无手术、凝血功能、有无远处转移，及血清NSE及CY-211水平与预后相关（P<0.05）（表2），其余因素与总生存时间无关。
2.2.2多因素预后分析
将以上各因素纳入COX多因素回归模型，对入组的90例患者进行OS的多因素分析，结果显示：低PS评分、存在较多的远处转移，以及血清CY-211高于正常上限为EGFR野生型进展期NSCLC患者OS的3个独立不良预后因素，可使其死亡风险有所增加，分别增加了2.589倍、1.986倍、3.546（1/0.282）倍（P=0.041，P=0.006，P=0.007）（表3）。
3结果
原发性肺癌是我国乃至全世界最常见的恶性肿瘤之一，其中约有85%为NSCLC，预后较差，即使对于可接受手术治疗的Ⅰ~ⅢA期非小细胞肺癌患者，大部分患者将在术后五年内复发，并死于肿瘤的广泛转移[1]。近几年对于NSCLC多靶点及不断更新的靶向药物的研究，以及喜人的PFS、OS、耐受性，EGFR-TKIs已被推荐用于EGFR基因突变的NSCLC一线治疗，相比之下绝大多数EGFR野生型的患者却疗效欠佳，也颇受冷落，治疗方式仍以全身化疗为主；因此，判断EGFR野生型的NSCLC患者的预后因素有助于值得进一步的讨论分析。
能够影响NSCLC患者OS的预后因素大致可以分为三类：一是患者自身临床病理因素，包括年龄、吸烟情况、病理类型、肿瘤分期、有多少远处转移及转移的部位等[1-3]；二是肿瘤自身分子生物学标志物，驱动突变能直接导致肿瘤发生，并决定能否接受针对性的靶向治疗[4-5]；三是肿瘤微环境中的间质细胞，因为这些间质细胞不仅为肿瘤细胞提供各种生长因子，还分泌多种促进转移和抗药因子，辅助肿瘤细胞播散进展[6]。但仅针对EGFR野生型患者进行预后判断的临床研究还甚少。本研究入组患者均为EGFR野生型NSCLC患者90例，通过单因素分析，发现患者的PS评分、分期、有无手术、凝血功能、有无远处转移，及血清NSE及CY-211水平与患者预后相关；进一步的COX多因素分析显示，低PS评分、存在较多的远处转移，以及血清CY-211高于正常上限为EGFR野生型进展期NSCLC患者OS的3个独立不良预后因素，可使其死亡风险有所增加，这与既往对于NSCLC患者预后分析结果基本一致，也与国内得出的可判断EGFR野生型进展期NSCLC患者预后因素的结果基本一致，但既往研究中多选择的研究对象为ⅢB-Ⅳ期非手术患者，而本研究中纳入了一部分既往术后进展的患者。以下对几个预后因素重点分析。
3.1凝血功能情况
早在19世纪以前，Trousseau就发现了恶性肿瘤与高凝的密切联系，随着对于恶性肿瘤治疗方式的进步，患者的生存期得到了延长，但患静脉血栓的风险也明显增加，并且与肿瘤的复发和转移呈相关性[7]，在近20年前就已有文献报道，深静脉血栓事件是肿瘤患者中独立影响预后的一个风险因子，在本研究中，尚无因静脉血栓死亡的患者，但在预后的单因素分析中，发现凝血功能异常是影响OS的不良预后因素。
3.2吸烟情况
吸烟是公认的肺癌的致病因素，无论主动吸烟还是被动吸烟，均会提高肺癌发病率[8]，有文献报道80%~90%的肺癌主要是由于吸烟引起的[9]，现已将吸烟指数大于等于400的人列为发生肺癌的“高危险人群”，同时EGFR突变的优势人群为亚裔不吸烟女性[10]；因此这也可以反映出肺癌EGFR野生型患者男性居多，在本研究中男性患者多于女性患者（2.75:1），具有吸烟史的有53.3%，吸烟指数大于等于400的有44.4%，这与肺癌流行统计数据一致。虽然吸烟史对肺癌的发生发展至关重要，但其并不是一个预后相关因素。在本研究单因素分析中，吸烟指数大于400者与吸烟指数小于等于400者相比，亦得出没有生存时间劣势的结果，P值=0.051，接近0.05，可能由于入组样本量较少有关。
3.3PS评分情况
多项研究报道，PS评分NSCLC患者的独立预后因子，评分越高，生存时间越短[11]。在本研究中，PS评分小于等于2分者较PS评分高于2分者的OS有所延长，P值为0.011；在COX多因素回归分析中，PS评分对于EGFR野生型进展期NSCLC患者生存时间影响的P值为0.041，为独立预后因素，与既往研究结果一致。
3.4远处转移情况
从转移部位的多少来说，较多的器官转移是肺癌患者的不良预后因素，这与本文一致，P值0.006。
根据现有的文献报道，诊断为晚期肺癌时脑转移的发生率约20%-25%[12]，骨转移为24%-66%[13]，胸膜转移约16%-37%[14]。
本研究中，常见的转移部位胸膜21例（23.3%），浅表淋巴结20例（22.2%），骨18例（20.0%），脑14例（15.6%），肺内11例（12.2%），造成其结果不一致的原因可能有：（1）既往部分文献研对象是晚期肺癌，这包括了容易发生脑转移的部分小细胞肺癌患者，因此可能造成数据偏差；（2）EGFR的基因状态。Eichler等[15]分析93例有脑转移的西方人群非小细胞肺癌患者，EGFR突变率是44%；在东方人群中，Gow等[16]的研究显示，脑转移患者EGFR突变率也达44%，所以人们往往趋向认为EGFR突变的患者容易发生脑转移，因此EGFR野生型患者脑转移发病率可能会低于平均水平；（3）EGFR基因状态与不同转移器官之间的关系。有研究认为[17-18]双肺粟粒样转移、肝转移的非小细胞肺癌患者中EGFR突变率较高，而ALK基因融合的患者心包、胸膜及肝脏转移的比例更高，因多为小标本的回顾性研究，尚还缺乏统一的结论。在本研究中进行ALK基因检测者共38例，2例存在ALK融合变异，其中1例存在脑、肝、双肺转移；另1例存在远处淋巴结转移。
3.5血清肿瘤标记物水平
肺癌常用肿瘤标记物主要有：CEA、NSE、SCC和CY-211。单因素生存分析发现血清CEA、SCC水平与EGFR野生型进展期NSCLC预后无关；而血清NSE及CY-211水平与预后相关；COX多因素分析中，血清CY-211水平为独立预后因素。Arrieta等及Cedrés等[19-20]研究均认为，高水平的CEA已经是NSCLC生存的独立预后因素，特别是在Ⅲ~Ⅳ期患者相关性较大。本研究中针对CEA单因素分析发现，虽然血清CEA升高组有生存期短于正常者的趋势，P值0.058，但仍未达到显著性水平。这可能与样本含量少有关。有文献报道血清中NSE及CY-211水平是NSCLC预后的影响因素[21]；Yan等[22]最新做出的包含有8个研究的一个荟萃分析中，未能发现NSE在NSCLC中判断预后的价值，这也与本研究结果一致，在单因素预后分析中，血清NSE及CY-211所得的P值均为0.005，有统计学意义；多因素分析中，肺癌常见肿瘤标记物仅有CY-211为独立预后因素，P值0.007。但若用血清肿瘤标记物来对NSCLC患者进行预后的预测、及作为动态病情监测的指标仍具有争议，需要大样本的临床研究来进一步证实。
综上所述，本研究属于回顾性分析，具有局限性，且统计分析并不能消除在临床中病情的复杂性及个体的依从性带来的干扰，所以仍需大样本的前瞻性研究来提供更加确凿的证据。随着肿瘤治疗方法的不断成熟，以及医师对于EGFR野生型患者预测因子的分析和临床经验的积累，相信对于肺癌EGFR野生型患者的临床预测及预后判断在未来可以更具指导意义。
参考文献
[1]Chansky K,Sculier JP,Crowley JJ,et al.The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project:Prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2009,4:792-801.
[2]Hung JJ,Jeng WH,Hsu WH,et al.Time trends of overall survival and survival after recurrence in completely resected stageⅠnon-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2012,7:397-405.
[3]Syrigos KN,Vansteenkiste J,Parikh P,et al.Prognostic and predictive factors in a randomized phaseⅢtrial comparing cisplatin-pemetrexed versus cicplatin-gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer[J].Ann Oncol,2010,21:556-561.
[4]Kim HR,Shim HS,Chung JH,et al.Distinct clinical features and outcomes in never-smokers with nonsmall cell lung cancer who harbor EGFR or KRAS mutations or ALK rearrangement[J].Cancer,2012,118:729-739.
[5]Arcila ME,Chaft JE,Nafa K,et al.Prevalence,clinicopathologic associations,and molecular spectrum of ERBB2(HER2)tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas[J].Clin Cancer Res,2012,18(18):4910-4918.
[6]Hanahan D,Weinberg R.Hallmarks of cancer:the next generation[J].Cell,2011(144):646-674.
[7]赵晶,姜达.恶性肿瘤高凝状态及其干预[J].癌症进展,2013,11(1):48~52.
[8]王冬梅,李为民,李静,等.吸烟与肺癌关系的Meta分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2009,8:229-233.
[9] Krishnamurthy A,Vijayalakshmi R,Gadigi V,et al.The relevance of“Nonsmoking-associated lung cancer”in India:a single-centre experience[J].Indian J Cancer,2012,49(1):82-88.
[10]张卉,杨新杰,张新勇,等.晚期肺腺癌EGFR基因突变状态检测及分析[J].中华肿瘤防治杂志,2014,21(19):1517-1520.
[11]Mandrekar SJ,Schild SE,Hillman SL,et al.A prognostic model for advanced stage nonsmall cell lung cancer[J].Cancer,2006,107:781-792.
[12]Ceresoli GL,Reni M,Chiesa G,et al.Brain metastases in locally advanced small cell lung carcinoma after multimodality treatment:risk factors analysis[J].Cancer,2002,95:605-612.
[13]Sun JM,Ahn JS,Lee S,et al.Predictors of skeletal-related events in non-small cell lung cancer patients with bone metastases[J].Lung Cancer,2011,71(1):89-93.
[14]Morgensztern D,Waqar S,Subramanian J,et al.Prognostic Impact of Malignant Pleural Effusion at presenttion in patients with Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2012,7(10):1485-1489.
[15]Eichler AF,Kahle KT,Wang DL,et al.EGFR mutation status and survival after diagnosis of brain metastasis in nonsmall cell lung cancer[J].Neuro Oncol,2010,12(11):1193-1199.
[16]Gow CH,Chang YL,Hsu YL,et al.ComParison of epidermal growth factor receptor mutations between primary and ccorresponding metastatic tumors in tyrosine kinase inhibitor-naïve non-small-cell lung cancer[J].Ann Oncol,2009,20(4):696-702.
[17]Doebele RC,Lu X,Sumey C,et al.Oncogene status predicts patterns of metastatic spread in treatment-naïve nonsmall cell lung cancer[J].Cancer,2012,118(18):4502-4511.
[18]Wu SG,Hu FC,Chang YL,et al.Frequent EGFRmutations in nonsmall cell lung cancer presenting with military intrapulmonary carcino matosis[J].Eur Respir J,2013,41:417-424.
[19]Arrieta O,Villarreal-Garza C,Martínez-Barrera L,et al.Usefulness of serum carcinoembryonic antigen(CEA)in evaluating response to chemotherapy in patients with advanced non small-cell lung cancer:a prospective cohort study[J].BMC Cancer,2013,13:254.
[20]Cedrés S,Nu ez I,Longo M,et al.Serum tumor markers CEA,CYFRA21-1,and CA-125 are associated with worse prognosis in advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC)[J].Clin Lung Cancer,2011,12(3):172-179.
[21]Yu D,Du K,Liu T,et al.Prognostic value of tumor markers,NSE,CA125 and SCC,in operable NSCLC patients[J].Int J Mol Sci,2013,14(6):11145-11156.
[22]Yan HJ,Tan Y,Gu W.Neuron specific enolase and prognosis of non-small cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis[J].J BUON,2014,19(1):153-156.
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