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摘要：糖尿病肾病(DN)是糖尿病的慢性并发症，也是终末期肾病最常见的原因。据报道，多种因素参与了DN的发病，而DN确切的发病机制复杂，尚未阐明。临床上对糖尿病肾病中晚期患者往往无法进行有效的病程控制，而早期发现和干预治疗糖尿病肾病能够显著改善预后。近年来发现多种与糖尿病肾病相关的生物学标志物，对预测疾病的发生发展有重要意义。因此，本文对与糖尿病肾病相关的早期生物标志物作一概述。
关键词：糖尿病肾病；标志物；研究进展
本文引用格式：李国蓉,江彤.糖尿病肾病早期诊断标志物的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(71):97-99.
0引言
近年来DM的发病率和死亡率以惊人的速度持续上升，预计到2030年，全球将有3.66亿人(4.4%)患有糖尿病[1]。而糖尿病肾病(DN)作为糖尿病主要的并发症，已成为慢性肾衰竭的主要原因，从正常白蛋白尿、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿最终发展为导致终末期肾病(ESRD)。长期以来，蛋白尿一直被认为是评价和监测肾功能的金标准。然而，约1/3的患者在出现蛋白尿前肾功能就已减退[2]，这使得仅检测蛋白尿不足以监测DN的发病率和进展。因此，我们需要寻找早于微量白蛋白尿或同时出现的实验室生物标志物。本文主要对DN的早期生物标志物作一综述。
1肾小球功能障碍标志物
正常情况下，足细胞和足突、肾小球基底膜和毛细血管内皮细胞构成肾小球滤过屏障。这种滤过屏障的破坏可影响肾小球的滤过功能。足细胞、基底膜及内皮细胞损伤等标志物可能具有提示DN患者肾脏损害的潜能。
1.1IV型胶原
Ⅳ型胶原是肾小球基底膜和系膜基质的成分。基底膜成分的积聚和分布改变是DN的结构特征之一，这些改变先于蛋白尿的发生[3]。尿Ⅳ型胶原排泄与UAE程度、糖尿病病程、血压和血肌酐密切相关[4,5]。即使在正常白蛋白尿的糖尿病患者以及糖耐量受损的患者中，Ⅳ型胶原的排泄量也显著增高，提示其可作为糖尿病肾病的早期指标。
1.2血管内皮生长因子(VEGF)
VEGF是一种主要在肾单位水平由足细胞产生的促血管生成因子，它通过增强肾小球对大分子蛋白的通透性而破坏肾小球滤过屏障[6]。即使在正常白蛋白尿期，糖尿病患者的尿液VEGF排泄量也升高[6,7]，提示血浆VEGF是全身性血管功能障碍的可靠标志物，可能作为早期诊断DN的标志物。
1.3尿转铁蛋白
转铁蛋白是一种分子量略高于白蛋白的血浆蛋白，由于其低分子量和低离子负荷，很容易通过肾小球屏障[8]。在一项24个月随访研究中，已证实在一个独立于年龄、糖尿病病程、血压、HbA1c和基线血脂水平的正常白蛋白尿2型糖尿病患者队列中，尿转铁蛋白排泄增加可预测微量白蛋白尿（MA）的发生[9]。提示尿转铁蛋白可作为早期蛋白尿和血管通透性增加的敏感指标。
1.4铜蓝蛋白
铜蓝蛋白是一种铜转运血清蛋白，其在肾小球难以滤过。在一项5年随访研究中，证实尿铜蓝蛋白排泄增加可预测正常白蛋白尿2型糖尿病患者MA的发生[10]。因此，我们认为尿铜蓝蛋白可用于DN的早期诊断。
2肾小管功能障碍标志物
据报道，肾小管损伤是DN发病机制的关键组成部分[11,12]。肾小管生物标志物显示，肾小管功能障碍可出现在DN早期，甚至先于肾小球损伤。与被认为是DN金标准生物标志物的微量白蛋白尿相比，已证明肾小管损伤的尿标志物是DN的早期、敏感、特异的标志物[13-15]。但仍需要进一步的大型、多中心前瞻性研究来证实其作为日常实践中早期DN的尿标志物的临床实用性。
2.1中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)
NGAL是一种小分子蛋白质，属于中性粒细胞和包括肾小管细胞在内的多种上皮细胞释放的脂质运载蛋白家族。与非糖尿病对照组相比，发现糖尿病患者的尿NGAL水平显著升高[16,17-23]，并与eGFR呈负相关，与血清胱抑素C(CysC)、血清肌酐(SCr)、白蛋白尿和尿白蛋白排泄量(UAE)及白蛋白与肌酐比值(UACR)呈正相关，表明尿NGAL作为早期检测DN的补充标志物可能在临床上应用。
2.2肾损伤分子1(KIM1)
KIM-1是一种跨膜蛋白，其在正常近端小管细胞中的表达不可测，但随着损伤/去分化而显著上调[24]。与正常白蛋白尿的糖尿病患者和非糖尿病健康对照者相比，糖尿病伴微量白蛋白尿患者的尿KIM-1水平显著升高，表明在DN早期存在糖尿病肾小管损伤[25-27]。还发现尿KIM-1水平与体重指数、糖尿病病程、血糖控制、收缩压和舒张压(BP)相关，考虑到其他风险因素，这可能反映了KIM-1作为糖尿病患者DN诊断和预后的标志物的作用。
2.3N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)
NAG是一种主要存在于近端小管的溶酶体水解酶。在糖尿病患者中，与正常白蛋白尿患者和对照组相比，微量白蛋白尿患者的尿NAG水平显著升高，表明该时期已经存在肾小管功能障碍[25,28,29,30-32]，上述研究的ROC曲线分析表明，尿NAG是早期肾损害最敏感的标志物，敏感性为83.3%，特异性为77.8%。
2.4胱抑素C（CystatinC）
胱抑素C是一种具有半胱氨酸蛋白酶作用的低分子量蛋白质。Uslu等人发现CysC与血肌酐水平呈显著正相关[33]。CysC是评估2型糖尿病早期肾病的可靠生物标志物[34]。然而，和用于估算GFR的血清肌酐公式相比，CysC测定成本较高，个体内变异性较大[35]。
2.5肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)
肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)是一种低分子量的细胞内载体蛋白，在肾近端小管和肝脏中表达[36]。糖尿病合并肾病患者尿L-FABP水平显著高于健康体检者，并与尿蛋白、UACR呈正相关，与GFR呈负相关，表明其可能作为早期诊断DN的补充标志物在临床上应用[37-39]。
2.6β2-微球蛋白(β2MG)
β2微球蛋白(β2MG)是由表达主要组织相容性复合物I类抗原的细胞产生的低分子量蛋白，它很容易通过肾小球过滤，几乎完全被肾近端小管重吸收和分解代谢。2型DN患者尿β2MG与尿白蛋白水平呈显著正相关，与GFR呈负相关，而且随着β2MG水平逐渐升高，肾功能障碍加重[40]。最重要的是，尿β2MG能够可靠地鉴别活检证实的DN，表明尿β2MG作为DN患者早期诊断标志物的潜在临床应用价值[41]。
2.7α-1-微球蛋白(A1M)
A1M在肾小球处自由滤过，在近端小管几乎完全重吸收，因此即使是轻微程度的近端小管功能障碍也会导致尿A1M排泄增加[42]。与对照组相比，糖尿病患者的尿A1M水平显著升高，并与尿白蛋白排泄、UACR和CysC呈正相关，与eGFR呈负相关[43-44]，表明尿A1M作为早期检测DN的补充标志物可能在临床上应用。
2.8视黄醇结合蛋白(RBP)
RBP是另一种低分子量蛋白，在肾小球处自由滤过，在近端小管中几乎完全重吸收。研究发现，与健康对照组相比，糖尿病受试者的尿RBP排泄增加，并与UAE、血清和尿Cr、和24 h尿蛋白相关，表明其作为早期DN标志物的潜在临床应用[45-47]。
3氧化应激和炎症标志物
DN的发生、发展与氧化应激密切相关。由高血糖诱导的过量ROS参与氧化应激，引起脱氧核糖核酸(DNA)、蛋白质和脂质的直接氧化和损伤[48,49]。越来越多的证据表明，免疫和炎症机制也在DN的发病机制中发挥重要作用[50]。进展为DN的个体在临床可检测到疾病之前显示出数年的低度炎症特征[51,52]。因此，参与炎症和内皮损伤过程的细胞因子等成分作为DN的潜在标志物而引起关注。
3.1在糖尿病状态中，已经报道了存在高水平的氧化性DNA损伤标记物，例如8-羟基脱氧-鸟苷（8-OHdG）和戊糖素。由于氧化应激在DN的发病机制中起主要作用，尿液中的8-OHdG可能是预测患者DN发展的有用临床标志物。在532例日本糖尿病患者的前瞻性纵向研究中，基线尿8-OHdG排泄与随访5年后DN的发生相关[53]，表明其作为临床预测标志物的潜力。戊糖素是AGEs的主要分子结构成分之一，最近，其作为糖尿病微血管并发症标志物的潜力已被证实，戊糖素水平和糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病之间有明显的相关性[54]。
3.2在DN过程中，炎症介质的释放（如TNF-α，MCP-1，TGF-β1，IL-1，IL-6和IL-8）发挥重要作用。肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）是两种主要的促炎细胞因子，通过触发其他蛋白如CRP和AGA的产生刺激急性期反应[55]。已证实，TNF-α和IL-6的循环水平与糖尿病微血管和大血管并发症之间存在关联[56]。一项关于2型糖尿病的研究发现，与正常白蛋白尿患者或健康对照组相比，微量白蛋白尿患者的IL8、MCP-1值更高，它们的评估将有助于DN的早期诊断和治疗[57]。
3.3α-1-酸性糖蛋白(AGA)是一种主要由肝脏产生的单链多肽。在细胞因子如IL-6和TNF-α的刺激下炎症反应时释放[58]。蛋白质组学研究已确定尿AGA是DN的独立危险因素[59]，尿AGA在DN中的潜在预测价值已被证实[60]，但需要进一步的研究来确定AGA是否可作为疾病发展和治疗反应的生物标志物。
4MiRNAs
是一类非编码的小分子RNA，能够阻断蛋白质翻译，诱导信使RNA降解，从而作为基因表达的调节因子[61]。几项研究评估了1型和2型糖尿病患者的尿液和血清miRNA与不同DN分期的关系[62-69]，但这些研究样本量都很小，而且，目前报道的与DN相关的特异性miRNAs并没有重叠。总之，目前还没有令人信服的证据表明miRNAs在预测DN进展中的临床作用。
5结论
DN是终末期肾病的主要原因，加之糖尿病的全球患病率不断增加，对医疗保健系统造成了巨大负担。因此，糖尿病的早期诊断标志物受到广泛关注及重视并建议早期实践于临床，但这些标志物目前还尚未得到充分验证，仍需要进一步的大型、多中心前瞻性研究来证实其作为日常实践中早期DN诊断标志物的临床应用价值。
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