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摘要：脓毒症（Sepsis）是指明确或可疑的感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1]，是导致重症监护病房（ICU）患者死亡的重要因素之一，是急危重症医学以及临床医师所面临的难题。
关键词：脓毒症；病理；乌司他丁；研究
本文引用格式：董印虹,向常清.脓毒症的病理及乌司他丁治疗脓毒症的研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(71):158,160.
1脓毒症
1.1定义
脓毒症最早来源于希腊语，表示“分解”或“腐烂”，最早有文献记载的用法是在2700年前荷马的诗歌中出现的[2]。1991年Roger Bone等[3]首次定义脓毒症为全身炎症反应综合征(SIRS)，是机体对各种感染的系统反应，这是首次对脓毒症定义及诊断做系统定义。2001年脓毒症的定义[4]进一步完善，至2016年脓毒症定义进入Sepsi 3阶段[1]，强调了脓毒症发病中机体免疫失调占主导地位。
1.2脓毒症的病理生理
以往认为脓毒症的血流动力学表现主要与宿主对特定病原体的高免疫反应有关。然而，大量关于脓毒症分子基础的研究揭示了感染因子和宿主之间有为更微妙和复杂的相互作用，共同产生脓毒症的异质性表现。
1.2.1先天免疫和炎症反应
宿主受病原体感染后启动先天免疫系统，激活先天免疫细胞，主要由巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞组成。宿主免疫细胞表面的模式识别受体(PRRs)可以识别并结合微生物的病原相关分子模式(PAMPs)以及损伤相关分子模式(DAMPs)。PAMPs和DAMPs通过细胞表面Toll样受体、C型凝集素受体、RIG-Ⅰ-样受体和NOD样受体，导致胞内信号转导通路的激活，下游信号分子激活、转录和释放促炎性细胞因子如α-TNF、IL-4、IL-6等，吞噬、杀灭入侵的细菌和组织碎片[5]。此外,一些模式识别受体,还参与细胞程序性死亡、补体系统的活化、内皮细胞粘附分子和趋化因子表达的上调、组织因子的产生以及肝急性期反应物的诱导[6]。在脓毒症中，上述免疫反应被放大，大量炎性细胞及炎性介质被释放，形成细胞因子风暴，导致宿主细胞和组织的损伤和死亡。
1.2.2免疫抑制
脓毒症初期促炎因子大量释放，正反馈引起抗炎因子的产生。随着脓毒症的进展，促炎因子的大量消耗，进入持续时间较长的免疫抑制状态。近年来，对死于脓毒症的ICU患者进行尸检，结果显示CD4+和CD8+T细胞大量减少，其中最显著的是在脾脏等淋巴器官中。该研究还表明，内毒素会降低IL-6和TNF等细胞因子的产生[7]。这可能是由于细胞凋亡和对炎症细胞因子的反应降低，导致T细胞数量(辅助性T细胞和细胞毒性T细胞)减少[8]。大量免疫细胞，特别是T细胞的数量的减少，使机体对抗病原体的能力削减，加重感染且极大增加了再次感染的可能性。
1.2.3凝血功能异常
在脓毒症中，炎症和凝血通路之间存在相互交叉影响，炎症和凝血级联同时激活。这种相互作用轻度引起血小板减少，严重时甚至导致弥散性血管内凝血(DIC)等。内毒素和促炎因子可以诱导组织因子的表达，激活外源性凝血途径。此外，脓毒症时内皮细胞受损，粘附于内皮细胞的中性粒细胞和内皮细胞会释放一系列介质，包括前列腺素、活性氧和蛋白酶，以及激活内源性凝血途径，形成微血栓，同时进一步损伤内皮细胞，导致细胞通透性增加甚至器官功能障碍[9]。虽然正常内皮细胞在促进抗凝血和抑制血小板活化和聚集中发挥作用，但它们参与了脓毒症中与凝血相关的主要致病途径。
1.2.4脏器损伤
脓毒症患者晚期可致多组织器官功能衰竭。在生理条件下，内皮细胞接受物理和化学信号后，通过局部释放舒血管活性物质(尤其是NO)来调节微血管管径，从而调节小动脉平滑肌细胞的张力[10]。在脓毒症期间，NO系统受到严重影响:诱导的NO合酶(NOS)在不同的有机血管床中表达不均一，NO合成减少，形成组织低灌注。此外，脓毒症时活性氧种类的增加会干扰内皮一氧化氮合酶NO的形成，从而导致NO的浓度进一步降低，导致微循环灌注异常[11]。脓毒症引起的心肌损害病理改变包括心肌炎性细胞浸润、心内膜下心肌出血、心肌细胞和间质水肿、微循环纤维蛋白沉积、局灶性肌纤维溶解、心肌细胞坏死和间质纤维化[12]。脓毒症患者心脏中也可观察到心肌细胞胞质内脂质沉积[13]。脓毒症急性肾损伤（AKI）是ICU患者死亡的最主要原因，占ICU病房AKI病例中近50%[14]。脓毒症急性肾损伤的病理机制并不十分清楚，目前认为可能与微循环障碍和氧化应激损伤导致肾小管上皮细胞线粒体功能受损、能量代谢异常，微粒（MPs）释放入体循环，进一步促进炎症和凝血，导致肾小管上皮细胞凋亡[15]。
2乌司他丁
2.1药理作用
1909年Beuer和Reich首次在人尿液中分离发现乌司他丁（UIT），此后广泛应用于治疗急性胰腺炎、急性肺损伤、脓毒症等。UIT是肝脏分泌的一种糖蛋白，是一种多功能的库尼斯型丝氨酸蛋白酶抑制剂，存在于人体尿液和血液中[16]。
2.2在脓毒症中的应用
乌司他丁通过抑制中性粒细胞的浸润和中性粒细胞释放弹性酶和炎症介质来抑制炎症。乌司他丁可能通过抑制MAPK信号通路抑制TNF-a、IL-1、IL-6的产生[17]，抑制脓毒症过度的炎症反应。乌司他丁在脂多糖诱导的炎性反应中，可调节细胞炎性因子，保护组织器官免受损伤。乌司他丁可抑制凝血因子、纤溶系统和血小板聚集。研究表明，乌司他丁通过TLR4/NF-κB信号通路抑制调节性T细胞在脓毒症小鼠中发挥作用[18]。陶阳等动物实验结果认为乌司他丁可能通过下调miR-21水平，从而抑制p38MAPK通路在脓毒症中发挥保护作用[19]。李永宁等实验研究发现乌司他丁能抑制脓毒症大鼠血清中促炎介质的释放，抗血管内皮细胞及肺泡上皮细胞凋亡，降低caspase-3蛋白表达，对脓毒症大鼠急性肺损伤起到保护作用[20]。陈俊杰等实验结果相似的表明乌司他丁在脓毒症大鼠心肌损伤中起保护作用[21]。印度一项随机双盲实验显示乌司他丁组较安慰剂组有更低的28天全因死亡率，住院天数及机械通气时间更低，新脏器功能衰竭发生率更低[22]。一项统计了736名患者的meta分析结果表明乌司他丁组α-TNF、IL-6、白细胞、C-反应蛋白、APACHE II评分较对照组有明显统计学差异[23]。
3小结
导致脓毒症的病理机制复杂，从而导致涉及治疗时随之复杂多变，随着病情进展治疗方案不固定。乌司他丁是一种广泛存在于人体的蛋白酶抑制剂，对炎症的各联级反应阶段都有抑制作用，在治疗脓毒症方面取得了很好的临床疗效，且越来越多的动物实验及临床试验研究均显示了乌司他丁在脓毒症治疗中的有效性及优越性。乌司他丁治疗脓毒症，不仅减少了患者住院时间，减轻了患者住院费用，而且改善了患者预后，极大地使患者获益。但脓毒症的病理机制及乌司他丁治疗机制还在不断更新与完善中，尚需更多大样本前瞻性随机对照研究以获得更可靠地结论。
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