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摘要：子宫内膜异位症（Endometriosis,EMT），简称内异症，是一种发病机制尚不明确的激素及器官依赖性疾病，累及10%-15%的育龄期妇女，发病率在逐渐上升。EMT因其极具侵袭性和复发性，被称为盆腔的“沙尘暴”。近年来诸多研究发现，内异症与内源性脂质代谢改变相关，一些脂质代谢物在EMT患者和健康人群的血清、卵泡液、子宫内膜组织中的表达程度存在差异，提示差异脂质代谢物可能参与了EMT的发生与发展。本文基于3A程序探讨子宫内膜异位症与脂质代谢的相关性。
关键词：子宫内膜异位症；脂质代谢；发病机制；综述
本文引用格式：张海燕,连方.基于“AAA”模式探讨脂质代谢异常与子宫内膜异位症的相关性[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):84-85.
Study on the Relationship between Abnormal Lipid Metabolism and Endometriosis based on“AAA”Model
ZHANG Hai-yan 1,LIAN Fang 2
(1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan Shandong;2.Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan Shandong)
ABSTRACT:Endometriosis(EMT),referred to as Endometriosis,is a hormone and organ-dependent disease whose pathogenesis is not clear.The incidence of Endometriosis is increasing in 10%to 15%of women of childbearing age.Because of its invasiveness and recurrence,EMT is known as“sandstorm”of the pelvis.In recent years,many studies have found that endometriosis is related to the changes of endogenous lipid metabolism.There are differences in the expression of some lipid metabolites in serum,follicular fluid and endometrium between EMT patients and healthy people.It is suggested that differential lipid metabolites may be involved in the occurrence and development of EMT.The purpose of this study was to explore the relationship between Endometriosis and lipid metabolism based on 3A program.
KEY WORDS:Endometriosis;Lipid Metabolism;Pathogenesis;Review
0引言
子宫内膜异位症是指具有增生能力及分化潜能的子宫内膜组织出现在子宫腔及子宫肌层以外部位，以增生、侵袭、浸润、复发等类似肿瘤细胞学行为特性造成痛经、月经异常、不孕等症状的疾病，素有“良性癌”之称。郎景和[1]提出子宫内膜异位症的“在位内膜决定论”假说及发病三部曲AAA模式，即内膜细胞逆流种植于腹腔就必须完成黏附（Attachment）-侵袭（Aggression）-血管形成（Angiogenesis）。而内异症患者较差的血脂代谢循环已多见文献报道，脂肪组织及其分泌的脂肪因子、黏附分子等可作用于“3A”程序的各个过程，本文基于“AAA”模式探讨脂代谢紊乱在EMT发生、发展中的作用。
1子宫内膜细胞黏附、增殖与凋亡
1.1子宫内膜细胞的黏附机制异常
子宫内膜异位症患者在位内膜、异位灶内膜细胞间黏附分子的异常表达可能与内异症的发生发展关系密，且异位灶内膜间质细胞表面脱落的可溶性细胞黏附分子的浓度与EMT的分期有关[2]。细胞黏附分子(inter-cellular adhesion molecule，ICAM-1)具有黏附、促炎、促肿瘤细胞侵袭和转移的作用。黏附因子有两种形式存在，即跨膜糖蛋白ICAM-1及其可溶性形式sICAM-1，二者产生不同的生物效应。ICAM-1的浓度与肥胖及肥胖相关性疾病的发生率之间明显相关，现已发现ICAM-1与BMI、皮下及腹部脂肪组织间存在明确的正相关性，且BMI越低，ICAM-1下降越明显，因此我们推测脂肪组织可能是ICAM-1的潜在来源，脂肪代谢紊乱可能通过刺激ICAM-1的表达，增加异位细胞的黏附能力，进而参与内异症的发展。sICAM-1阻碍细胞免疫及黏附反应，干扰免疫细胞和靶细胞之间的结合，抑制白细胞的趋化性，降低NK细胞的活性，以促进子宫内膜细胞的黏附。在正常情况下，sICAM-1很少表达或不表达，而多项研究表明sICAM-1在EMT患者的血清中呈高表达。血清中的sICAM-1水平与血管内皮细胞上的黏附分子的变化是平行的[3]，血管细胞黏附分子（VCAM）在乳腺癌等恶性肿瘤中浓度升高，在称为良性肿瘤的EMT的在位/异位内膜、腹膜组织中同样高表达。查阅文献可知，脂肪细胞在炎性介质例如白介素-6的刺激下可过度表达细胞黏附基因，导致VCAM分泌增加；VCAM基因变异可以导致肥胖，同时促进炎症标志物的升高。王蓁等发现：在内异症的发生发展中黏附分子举足轻重，血清sICAM-1可望成为诊断和治疗内异症更有价值的新的免疫学指标[4]。
1.2子宫内膜细胞的增殖异常
子宫内膜细胞在子宫体腔以外增殖，这显著增加了生物合成和生物能量的需求。而脂质代谢紊乱,脂肪动员加强可能为生物合成的物质材料及能量供应提供来源。瘦素作为一种脂肪因子，其表达在内异症患者的异位内膜中强于正常内膜。它既可以作用于下丘脑的部分神经元细胞，引发多重信号级联通路反应，还能调控HPO轴，影响女性生殖内分泌系统。另外脂肪组织还可以分泌脂联素、胰岛素样生长因子-1等来调控细胞的增殖能力。甘油二酯、脂肪酸在体内被酯化为磷脂，后者充当结构、信号分子以及能量供应的来源以支持异位内膜细胞的快速增殖。另外脂类代谢物在细胞通讯、信号转导过程中发挥着举足轻重的作用。两项独立研究证实，涉及溶血磷脂、醚和鞘脂代谢的内源性脂质信号传导途径在内异症患者在位子宫内膜组织中受到影响[5,6]。Duta M[7]等人发现，内异症妇女血清中磷脂酰胆碱(PC)呈上调趋势。而磷脂酰胆碱可通过重构合成肺表面活性物质来调节气液界面的低表面张力，使肺泡易于扩张，这可能微调了机体的整体代谢反应，增加了氧化供能，为内膜细胞的增殖提供了能量供应的有利条件。
2子宫内膜细胞的凋亡异常
细胞凋亡是一种必需的生理过程，机体用以消除衰老、受损伤以及多余的细胞，以维持机体内环境的平衡稳定。越来越多的研究证明细胞凋亡是子宫内膜细胞维系稳定的关键元素，整个育龄期子宫内膜周期性生长和重建与之密切相关。正常的子宫内膜生长和脱落是有序的，是通过周期性的细胞增殖与凋亡的方式完成的。子宫内膜在细胞凋亡的调控作用下，脱落的内膜碎片，往往不再具有增殖能力，停止继续生长，从而维持组织器官的正常结构，维持功能的正常运转。近年来,EMT与凋亡的关系成为热点，越来越多研究证实，子宫内膜细胞程序性凋亡是内膜组织保持正常结构和功能的关键因素，而异位病灶得以在宫腔外种植并继续存活，与其对凋亡信号不敏感，程序性凋亡减弱和抗凋亡能力增强等凋亡特性改变有关[8]。目前的研究提示：雌激素介导的细胞信号和炎症信号对子宫内膜异位症的发展至关重要。雌激素作为甾体激素，其合成离不开其物质基础胆固醇。内异症患者血清中总胆固醇、甘油三酯含量均较高，具有较差的血脂代谢循环，这可能为雌激素的合成提供了广阔的原料来源。内膜细胞在高雌激素作用下凋亡进程减弱，增殖能力增强，干扰了子宫内膜自发性凋亡。同时EMT中异位内膜间质细胞和上皮细胞自噬程度低落，特别是在月经周期的分泌期，在激素、脂代谢紊乱、缺氧、氧化应激以及许多其他相关要素的调节下，上调增殖和下调异位灶凋亡的下游分子，最后导致EMT的发生和发展[9]。
3子宫内膜细胞的侵袭能力
进一步研究认为异位移植的成功与否还取决于子宫内膜细胞迁移和侵袭性生长。尽管EMT是一种良性的妇科疾病，但是具有恶性肿瘤细胞学的特性：侵袭和远处转移。异位的子宫内膜碎片和细胞首先通过黏附性跨膜糖蛋白黏附于腹膜上，进而降解基底膜和细胞外基质，完成局部基质的侵袭，才会在局部生长成为异位组织囊泡，而在这个过程中，基质金属蛋白酶MMPs起到了重要的作用。MMPs是一类内肽酶，几乎能降解细胞外基质的所有成分，能消化被肿瘤细胞侵袭的一系列组织学屏障。Gaeje等发现异位的子宫内膜细胞有与恶性肿瘤细胞类似的行为学特征，其细胞株具有侵袭机体胶原纤维的能力，破坏细胞外基质与基底膜，而国内外学者均有研究发现内异症病人的在位内膜和异位内膜中均有多种呈高表达的MMPs蛋白，而异位内膜组织中部分MMPs水平显著高于在位内膜[10-12]。基质金属蛋白酶在脱落并且反流的子宫内膜细胞中连续稳定地表达，增强了其向腹膜及盆腔脏器的侵袭能力，并进一步发生增生反应。
4血管生成
异位内膜成功侵袭基质后，便需要大量新生血管生成来维持其血液供应。脂肪组织是唯一一个可以在机体已经停止生长发育后仍能永生维持生长的器官。与其他组织相同，脂肪组织的生长膨胀需要血管支持，以满足能量、氧气、营养物质的需求。故脂肪组织可通过分泌多种血管生成因子、脂肪因子，例如：胎盘生长因子(PIGF)、瘦素(leptin)、脂联素（adiponectin）等提高微血管通透性，促进血管内皮细胞有丝分裂，促进新生血管形成来满足自身生长的需要，加剧病灶的生长[13-14]。子宫内膜是瘦素（Leptin，LEP）作用的靶器官，研究证明，LEP具有促分裂作用和血管生成作用。Kitawakii[15]等通过检测发现，患者异位内膜LEP长型受体的mRNA和蛋白质均有表达，而正常子宫内膜LEP的mRNA和蛋白质则无明显表达。Wu[16]等发现在大部分正常子宫内膜中，瘦素未被检测到或仅检测到极微量，而在EMT病人的异位内膜处，蛋白质和瘦素的表达均明显上调。脂联素（adiponectin）是脂肪细胞特异性分泌的一种相对分子质量约30 000的脂肪细胞因子，参与脂类代谢过程，还可通过来源于脂肪源性干细胞的细胞微泡促进血管生成[17]，类比恶性肿瘤的新生血管功能，脂肪组织的新生血管功能可能在组织生长过程中发挥关键作用。脂肪组织为也甾体激素的合成提供了物质基础。子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，脂肪代谢紊乱促进雌激素正反馈机制从而使局部病灶雌激素水平升高，刺激神经纤维及微血管形成。并且人体脂肪细胞富含类固醇脱氢酶、芳香化酶，它们能促进雌、雄激素之间的相互转化，是雌激素除卵巢外的重要来源，他们共同作用导致了EMT的发生。
5总结
综上所述，脂质代谢紊乱引起的一系列活性分子的表达异常可作用于“3A”程序的各个过程。作为一个具有多种内分泌功能的器官，脂肪组织可以通过分泌多种黏附分子调控内膜细胞的黏附，干扰细胞增殖与凋亡的平衡，侵袭各个盆腔脏器，还可以分泌多种血管生成因子促进异位内膜的血管生成，为异位子宫内膜组织增生提供有利环境，促使子宫内膜异位症朝着加重的方向发展。
探讨EMT患者与脂代谢的相关性，可促使临床寻找各种不同的治疗手段以促进异位内膜细胞凋亡，促使其自然消退，达到治愈内异症的目的，为子宫内膜异位症的发病机制和临床治疗手段提供新的线索。
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