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摘要：目的分析胎儿染色体倒位的产前诊断指征分布，探讨胎儿染色体倒位的临床效应。方法对2013年1月至2018年12月于本院产前诊断中心进行羊水染色体核型分析并检出为胎儿染色体倒位的99例病例进行回顾性分析。结果99例胎儿染色体倒位病例中，高龄孕妇30例，倒位携带者4例，唐筛高风险者51例，超声结果异常者9例，不良孕产史者5例。其中，新发倒位8例，占8.08%，遗传性倒位91例，占91.92%，而遗传性倒位胎儿产前超声表型异常5例，异常率5.49%（5/91），新发倒位者产前超声表型异常6例，异常率75%（6/8），两者相比，差异有统计学意义（P<0.05）。本研究中，有4例伴随非整倍体异常、3例伴随超声结果异常产妇选择终止妊娠，其余均继续妊娠。结论在产前诊断过程中，胎儿染色体倒位应进一步明确倒位的性质，确定是新发还是遗传，并重视孕期超声检查，尤其新发倒位应严密监测，并结合CNV-Seq等分子检测手段是确定胎儿是否存在遗传物质的变化，为孕妇提供科学的妊娠指导。
关键词：产前；胎儿；染色体倒位；临床效应；CNV-Seq
本文引用格式：罗小芳,吴海燕,黄柳萍,等.产前诊断染色体倒位的临床效应研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(64):208-209+217.
A Study on Clinical Effects of Chromosome Inversion in Prenatal Diagnosis
LUO Xiao-fang,WU Hai-yan,HUANG Liu-ping,HE Jin-qing
(Prenatal Diagnosis Center,Shunde Women and Children’s Hospital of Guangdong Medical University,Foshan,Guangdong,528300)
ABSTRACT：Objective To analyze and explore the indication distribution and clinical effects of prenatal diagnostic of fetal chromosome inversion.Methods A retrospective analysis was conducted on 99 patients who were diagnosed as fetal chromosome inversion by chromosome karyotype analysis of amniotic fluid in the Prenatal Diagnosis Center of Shunde Women and Children’s Hospital of Guangdong Medical University from January 2013 to December 2018.Results Among the 99 cases of fetal chromosome inversion,30 cases were advanced age pregnant women,four cases were inversion carriers,51 cases were high-risk patients according to Down-syndrome screening,nine cases had abnormal ultrasound results,and five cases had adverse pregnancy history.Meanwhile,there were 8 cases of new inversion accounting for 8.08%of the total cases,and 91 cases of hereditary inversion,accounting for 91.92%of the total cases.Among 91 cases of hereditary inversion,five cases were abnormal in prenatal ultrasound phenotype with abnormal rate of 5.49%(5/91).Among were 8 cases of new inversion,six cases were abnormal in prenatal ultrasound phenotype with abnormal rate of 75%(6/8).The differences between the two groups were significant(P<0.05).In this study,four cases complicated with aneuploidy abnormality and three cases complicated with with ultrasound results chose to terminate pregnancy,and the rest chose to continue pregnancy.Conclusion The nature of fetal chromosome inversion shall be further determined during prenatal diagnosis so as to determine whether it is newly emerged or inherited.Besides,high attention shall be paid to the ultrasound during pregnancy.Especially,new inversion shall be closely monitored and molecular detection such as CNV-Seq shall be further conducted to determine whether there are genetic material changes in the fetus.In this way,scientific guidance can be provided for pregnant women.
KEY WORDS：Prenatal;Fetus;Chromosome inversion;Clinical effects;CNV-Seq
0引言
染色体倒位是染色体出现断裂现象，断裂部位产生大翻转，之后与断裂端连接所形成。一般正常人群中，染色体倒位发生率在1.5%左右，且臂内染色体倒位发生率明显低于臂间倒位[1]。长期以来，临床上认为染色体倒位不具有病理效应，然而目前来说，胎儿染色体倒位是否产生临床效应，仍有待考究[2]。因此，本研究主要是分析孕中期胎儿染色体倒位的产前诊断指征分布，探讨其临床效应，现报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料。对2013年1月至2018年12月于本产前诊断中心进行羊水染色体核型分析并检出为胎儿染色体倒位的99例病例进行回顾性分析。孕妇产前诊断包含唐氏综合征筛查高风险、染色体倒位携带、高龄孕妇，不良孕产史和超声检查结果异常等。孕妇年龄为21-44岁，孕周为15-24周。所有孕妇及家属均知情同意并签署知情同意书。
1.2方法。在超声定位辅助下给予患者羊膜穿刺术处理，整个操作处于无菌环境，抽取孕妇羊水20 mL，常规羊水细胞培养、常规制片；使用北昂自动核型扫描仪对羊水标本进行分裂相扫描，选择良好核型计数30个，核型分析6个以上，嵌合体数至100个[3]。
1.3统计学分析。采用统计学软件SPSS 19.0进行统计分析，对所有患者的计数资料采用卡方检验，P<0.05，差异具有统计学意义。
2结果
2.1产前染色体倒位的产前诊断指征。99例病例中，产前诊断指征为51例唐筛高风险，占比为51.51%；30例高龄产妇，占比为30.30%；倒位携带者4例，占比为4.04%；不良孕产史者5例，占比为5.05%；B超结果异常者9例，占比为9.09%。
2.2遗传性倒位和新发倒位的比较。99例胎儿倒位中，新发倒位8例，占8.08%（8/99），遗传性倒位91例，占91.92%（91/99），而遗传性倒位胎儿产前超声表型异常5例，异常率5.49%（5/91），新发倒位者产前超声异常6例，异常率75%（6/8），两者相比，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3胎儿染色体倒位的类型及妊娠结局。本次研究中，共有臂间倒位96例，占96.97%，臂内倒位3例，占3.03%。其中，性染色体倒位10例，占10.10%，常染色体倒位89例，占89.90%。本中心2013年至2018年检出的倒位主要是9号倒位，共有76例。其中，1例伴随18三体和1例伴随21三体均超声异常，3例inv（9）（p11q12）超声异常，1例inv（9）（p11q13）超声异常，1例inv（9）（p12q13）超声异常，其余均未见超声结果异常。在本组患者中，4例伴随非整倍体异常及3例伴随超声结果异常的孕妇选择终止妊娠，其余孕妇均为继续妊娠，详见表1。
3讨论
3.1产前诊断指征。本数据中，在唐氏综合征筛查高风险、高龄妊娠指征中，染色体倒位检出率存在显著差异，P<0.05。正常群体中，染色体倒位发生率在1.5%左右，这就说明染色体倒位与唐氏综合征筛查高风险、高龄妊娠指征存在关联性。染色体倒位在B超结果异常的检出率为9.09%、在不良孕产史的检出率为5.05%，在倒位携带者的检出率为4.04%，均高于正常人群，说明可以将B超结果异常、不良孕产史以及倒位携带者作为产前指征非常必要。此次研究发现，染色体易位与染色体倒位的发病率比较接近，其关键指征主要是B超结果异常与倒位携带者。
3.2染色体倒位与临床效应。以往认为[8]，染色体倒位不会破坏断裂点基因及其序列，也不会减少或增加遗传物质，因此染色体倒位的个体表型正常。然而，临床上往往出现胎儿染色体倒位者的产前超声检查出现异常。在分析染色体倒位所致临床表型效应时可以按照以下原则：第一，新发性与遗传性。多数染色体倒位都为遗传性，部分为新发性。按照相关学者统计，新发染色体倒位所致畸形儿风险在9.3%。所以，当发现胎儿染色体倒位时，必须对父母外周血核型进行检查，明确染色体倒位为新发性还是遗传性。通常来说，染色体倒位为遗传正常的双亲，则不存在表型效应，然而部分病例产前超声检查存在异常，则可能存在隐匿性重排。第二，平衡性与非平衡性。非平衡性遗传效应会受到其片段所含基因功能与数量影响，当非平衡片段比较大时，基因数量就越多，胎儿畸形率就比较大。对孕妇实施超声检查能够监测胎儿染色体倒位的临床效应，为临床治疗提供参考依据。针对超声检查提示存在异常表象，G显带核型分析结果为染色体倒位的胎儿，可实施通量荧光定量检测，明确隐匿性非平衡性改变。此外，还可以应用测序技术或者非放射性原位杂交技术准确定位染色体断裂位置，对断裂点基因及序列改变情况进行判断，这样能够获取染色体倒位所致表型效应。
3.3胎儿染色体倒位超声特征与妊娠结局。遗传效应是当前管理染色体倒位的争论要点，医学界与遗传学就该问题提出较多不同理论与观点。传统研究显示，染色体倒位是一种平衡性结构异常表现，不会引发临床特征。在此次研究中，出现8例新发突变倒位胎儿，新发突变病例中超声异常检出6例，检出率为75%；遗传型超声异常检出5例，检出率5.49%，两者相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。随着分子诊断技术的迅速发展，发现某些染色体倒位存在微小片段基因重复和缺失现象。所以，对于胎儿染色体倒位，特别是超声检查结果异常的胎儿，需要应用分子检测技术分析基因拷贝数目的变异情况，将基因缺失和隐匿性重排现象排除[4]。本研究以9号染色体倒位为主，占76.77%，同张莉超等报道[5]的相近。以往研究[6]认为，正常群体9号染色体倒位的发生率在1%左右，并且9号染色体于臂间出现染色体倒位现象属于多态性，不会影响生育。但是也有很多研究[6]认为，9号倒位者往往容易导致胚胎停育，流产及不孕不育等临床效应。因此，我们认为对于9号倒位者还是应该加强重视，严密观察。一般来说，遗传性的Y染色体倒位不会引起智力低下及病理效应[7]。但本研究1例遗传性Y倒位胎儿超声异常，可能是由于伴发其他基因异常[9]。本数据中，99例病例中除3例伴随超声结果异常及4例伴随非整倍体异常选择终止妊娠外，其余均选择了继续妊娠。
综上所述，在产前诊断过程中，胎儿染色体倒位应进一步明确倒位的性质，是新发突变还是遗传，重视孕期超声检查，尤其新发倒位应严密监测，并结合CNV-Seq等分子检测手段是确定胎儿是否存在遗传物质的变化，为孕妇提供准确妊娠指导。
参考文献
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[8]程启航,陈子松.染色体臂间倒位的临床效应分析[J].中国优生与遗传杂志,2016,24(8):60.
[9]黄英凤.超声软指标在高危孕妇产前筛查染色体异常中的应用价值[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(84):128.
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