淋巴瘤化疗后溶瘤综合征1例及文献复习论文

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关键词：淋巴瘤；溶瘤综合征；文献复习

本文引用格式：孙瑶然,吴至久.淋巴瘤化疗后溶瘤综合征1例及文献复习[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):311-312.

1史资料

患者男，14岁，因“确诊急性B淋巴母细胞淋巴瘤8+月”入院，既往体健，无特殊病史。入院症见：左上颌及右下颌肿块红肿明显，右下颌肿块顶部破溃痂壳附着，伴左眼分泌物增多，鼻塞，张口困难，口唇少许渗血，食纳差，仅少量流质饮食，睡眠可，大便量少，小便正常，近期体重下降5Kg。

查体：头颅无畸形，双侧瞳孔等大等圆，对光发射灵敏，左侧结膜轻度充血、水肿，伴少许粘性分泌物附着，右侧结膜无充血、水肿，口唇无紫绀，咽部不能查及。浅表淋巴结未触及。左侧上颌可见一大小8cm×8cm肿块，右下颌见一大小约5cm×5cm肿块，局部压痛，皮温升高，肿块皮肤发红，右下颌皮肤痂壳附着，无破溃渗出。

辅助检查：病理检查（华西医院2018-01-31）提示淋巴造血组织肿瘤，符合急性B淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病（B-ALL）血常规：白细胞14.51×109/L,血小板416×109/L，中性粒细胞比率83.11％，凝血：纤维蛋白原活动度5.08g/L,生化：白蛋白25.7g/L、肌酐273.8mol/L、尿酸850mol/L、胱抑素C 3.42mg/L、肾小球滤过率19.2mL/min,铁0.7mol/L，肿瘤标志物：非小细胞肺癌抗原：3.54ng/L。

诊断与治疗：先后在南充市中心医院（1次），遂宁市中医院（3次），遂宁市中心医院化疗（1次）化疗，方案分别如下：（1）VDLP方案，长春新碱2mg D1、8、15，柔红霉素50mg D1-3,门冬酰胺酶9000U D19-28，强的松95mg D1-28；（2）HyperCVAD方案：异环磷酰胺2.5ivgtt D1-3,长春地辛5mg iv D4、11，表柔比星80mg iv D4,地塞米松40mg D1-4、D11-14联合鞘内注射；（3）硼替佐米+GemOx方案：硼替佐米2.2mg D1、4、8、11+吉西他滨1.7g D1、8+奥沙利铂170mg D1。本次入院后给予抗感染，营养支持等对症处理，入院后31天行颈外动脉造影、灌注化疗术（吉西他滨1.2g,奥沙利铂1.0mg，灌注术见图1）,术后第2天患者无明显诱因出现精神萎靡，时有烦躁，纳差，乏力，心电监护提示：HR 175-188次/分，呈室上性心动过速，SpO2 95-98%,呼吸频率快，约24次/分，BP 90-100/55-65mmhg,血气分析提示：代谢性酸中毒；根据临床表现和化验指标，考虑为化疗引起的急性溶瘤综合症所产生的高尿酸血症及电解质紊乱。予以水化、利尿，维持电解质稳定，监测尿量，持续监护。患者经治疗无效于术后12天死亡。患者术前术后实验室结果见表1。



2讨论

肿瘤溶解综合征(TLS)这个术语最早是在肿瘤和恶性血液学的临床实践中引入细胞毒性化疗后，观察到在开始治疗后不久发生的严重代谢紊乱[1]。这种代谢紊乱是在淋巴瘤和白血病治疗的背景下完成的，从而出现了肿瘤溶解综合征(TLS)这个术语。

肿瘤溶解综合症（TSL）是细胞毒性治疗开始后，随着肿瘤细胞分解而发生的代谢紊乱。肿瘤细胞内离子、核酸、蛋白质及代谢产物快速释放到细胞外的过程，主要表现为高钾血症、高磷酸血症、高尿酸血症、代谢性酸中毒及急性肾功能衰竭[2]，如果发现及诊断不及时，很有可能危及患者生命，从而导致患者死亡。TSL最常见于血液系统的恶性肿瘤，但也可见于增值速度较快，或对治疗敏感的其他实体肿瘤。

2.1诊断及临床表现

TSL的诊断主要根据患者的临床表现、疾病变化的特点、治疗经过及实验室检查结果等综合判断。最早Hande和Garrow[3]将TLS分为实验室TLS(LTLS)或临床TLS(CTLS)。这样分类是为了将有实验室证据证明存在TLS但不需要特殊治疗干预的患者与经历了危及生命的临床异常且需要特殊干预(如血液透析)的患者区分开来。Cairo和Bishop[4]在此基础上修改并完善了分类方法。实验室指标型是指细胞毒性治疗开始后的3d前或7d后出现表2中2项或以上的实验室指标异常，主要表现为高尿酸血症，高钾血症，高磷血症及低钙血症（表2）；临床型定义表现为异常的实验室指标和一个或以上靶器官损害，但不包括非细胞毒类药物造成的损害（表3[4]）,本例诊断TSL符合以上标准。



肿瘤溶解综合征主要临床表现为：高尿酸血症，高钾血症，高磷血症和低钙血症，并伴有肾功能不全、代谢性酸中毒等其他症状。①高尿酸血症：其来源于坏死肿瘤细胞内脱氧核糖核酸（DNA的裂解）快速释放，释放产物为嘌呤及嘧啶。嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤），通过分解代谢途径分解为次黄嘌呤及黄嘌呤，最后经黄嘌呤氧化酶作用生成尿酸[5]。高尿酸血症会导致尿酸结晶在肾集合管、肾盂肾盏及输尿管内沉积，可使尿流阻塞发生少尿和急性肾衰竭[6]。②高钾血症：大量细胞内钾离子释放到细胞外液中会对机体产生毒性作用，高钾血症可引起心肌收缩功能降低，最终导致心脏舒张期停搏。③高磷血症及低钙血症：恶性肿瘤细胞内磷酸盐浓度很高（是正常细胞内的4倍），肿瘤细胞大量死亡可导致细胞内磷酸盐迅速释放，其在血液中与钙离子结合成磷酸钙，因血液中钙与磷的乘积是固定值，故磷含量升高则钙含量下降，低钙血症随即出现；磷酸钙沉积在血管和肾脏中，导致尿路梗阻、少尿，进一步加重肾功能不全[5]。

3治疗及预防

溶瘤综合症治疗以少食含嘌呤食物及高蛋白饮食，大量饮水，足量补液.补液量>3000mL/d，配合利尿剂，维持尿量>1500mL/d。预防措施包括化疗前1~2d开始服别嘌呤醇以抑制黄嘌呤或次黄嘌呤转化为尿酸，水化、利尿、碱化尿液，纠正电解质异常并积极治疗肾功能衰竭为基本原则。对于已确定的TLS，不建议进行尿液碱化[7]。尿酸在碱性尿液中溶解度增加，给予NaHCO3理论上可帮助排泄，但尿酸前体（黄嘌呤和次黄嘌呤）在碱性环境下溶解变少，尤其是合并服用别嘌醇的时候，过度碱化导致黄嘌呤结晶在肾小管沉积，引起黄嘌呤梗阻性肾病。对于已确定的TLS，水化液中不能加入钾（1A级）[7]。本文患者化疗后血钾一直处于正常水平，并未升高，遂在后续补液时并未加入氯化钾。

吉西他滨是新一代阿糖胞苷嘧啶类似物，近年来在实体肿瘤的抗肿瘤治疗中应用的越来越广泛，据报道吉西他滨单药治疗T细胞淋巴瘤的完全缓解率为23％，总有效率为51％[8]，然而，更多的临床研究证实吉西他滨的单药治疗疗效比较局限。R-GEMOX方案中，吉西他滨与奥沙利铂共用，代替了肾毒性较强的顺铂，可以有效减少治疗期间骨髓以及胃肠毒性的发生。郑锐年[9]在R.GEMOX方案二线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效观察中采用利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂方案，结果治疗总有效率为32％，临床获益率为72％；毒副作用发生率为44％。

虽然R-GEMOX方案在临床研究中有效，但也具有一定的毒副作用，本病例在化疗前已存在肾功能不全，但患者对化疗十分敏感，化疗后第9h复查生化及血气分析，血尿酸度显著升高至1225mol/L，氯112mmol/L,总二氧化碳8mmol/L，血气分析提示：

代谢性酸中毒，在化疗第7d后.患者面部肿块明显缩小，左侧上颌大小2cm×2cm，右下颌约3cm×54cm，继而由于大量肿瘤细胞溶解而出现了急性溶瘤综台症，临床上及时予以水化，利尿，维持电解质稳定等治疗，病情进展快，呈现多器官功能衰竭，以至于抢救失败。

简而言之，TLS是一类由于肿瘤细胞的大量崩解释放细胞内容物和代谢产物而引起的肿瘤学急症，可并发于淋巴瘤颈外动脉造影、灌注化疗术后。术前有必要根据TLS危险因素及相应的化疗方案对患者进行系统的评估并采取相应防治措施，尽可能的减少TLS的发生，积极水化和降尿酸治疗是治疗TLS的主要方法。

参考文献

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[2]赵丹,梁斌,王勇,等.肝癌化疗栓塞后溶瘤综合征1例[J].介入放射学杂志,2018(5).461-463
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[4]Cairo M S,Bishop M.Tumour lysis syndrome:new therapeutic strategies and classification[J].British Journal of Haematology,2015,127(1):3-11.
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[6]葛均波.内科学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,2013:790-791.
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[8]Martin A,Conde E,Aruan M,et al.R-ESHAP as salvage therapy for patients with relapsedorrefract or ydiffuse large B-celllymphoma:the influence of priorexposure to rituximab on outcome.A GEL/TAMO study[J].Haematolog ica,2008,93(12):1829-1836.
[9]郑锐年,林顺欢,林钦雄,等.R-GEMOX方案二线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效观察[J].中国医学工程,2016(3):9-11.

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