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摘要：化疗相关周围神经病变（Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy，CIPN)所致的病理性神经痛发生率逐渐上升，近年来，我们注意到有较多的研究和动物实验证明：经皮穴位电刺激装置（Transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）对于缓解化疗后神经痛的疗效性；从TEAS的设备原理、镇痛机制、临床疗效等多方面来看，其机制主要是通过电刺激特定穴位对人体起到促内源性阿片肽等镇痛物质释放、保护并修复神经、减少炎性细胞分泌等方面起到缓解疼痛的作用。本文通过查阅文献，对此机制及应用做相关论述。
关键词：经皮穴位电刺激；神经痛；化疗药物；周围神经病变
本文引用格式：陈沁园,林志敏,魏巍,等.经皮穴位电刺激装置治疗化疗相关神经痛的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(61):68-69,71.
0引言
随着恶性肿瘤发生率的逐年上升，化疗药物的大量使用，除了起到抗肿瘤作用外，也带来了一系列毒副反应，其中最常见的是化疗药物相关性周围神经病变（Chemotherapy－Induced Peripheral Neuropathy，CIPN），常常导致感觉、运动、自主等一系列神经损伤，表现为肢体疼痛、麻木等感觉异常以及胃肠道反应甚至颅神经受累等[1]。但神经痛是其最常见的症状。神经痛的发生常与化疗方案、用药累积剂量、患者一般状况明显相关，据估计48%的早期癌症患者和64%~75%的晚期癌症患者都有程度不等的疼痛，其中40%的患者为神经性疼痛并且难以忍受[2]。目前CIPN神经痛的发病机制尚未完全阐明，但大多数学者认为化疗药导致神经痛机制与抗肿瘤机制不同，多是轴突病变促使神经损伤，以及神经损伤后白介素家族、肿瘤坏死因子α等促炎性细胞分泌过多导致感觉神经功能受损[3]。目前治疗上多用药物如阿片类镇痛药、三环类抗抑郁药、钠通道阻滞剂等临时镇痛，且上述药物导致的依赖或成瘾性、嗜睡、胃肠道反应等不良反应常影响其使用。经皮神经电刺激装置（TENS）自上世纪60年代用于临床，已证实其明显的镇痛效果。而经皮穴位电刺激装置（TEAS）是结合了TENS及我国传统针灸的新型特色疗法，它是通过在身体特定穴位表面放置双电极，将特定中、低频脉冲电流输入人体给予温和刺激治疗相应疾病[4]，具有无创、经济、简便等优点。近年来愈多的研究证实TEAS对于化疗后神经痛的良好效果，本文将对其具体机制展开叙述。
1TEAS作用机制
TEAS治疗化疗后神经痛的机制主要包括两个方面，一是通过促进内源性镇痛物质释放、减少炎症因子释放及闸门理论的镇痛机制，二是通过增加血液供给、刺激神经生长因子产生的神经修复机制。
1.1镇痛机制
1.1.1促进内源性镇痛物质释放
TEAS能刺激人体产生内源性阿片肽系统为主的镇痛物质。TEAS以2/100 Hz交替刺激时，患者释放的内啡肽、脑啡肽、强啡肽等多种镇痛物质明显增加，继而抑制脊髓前角神经元的兴奋性，缓解肌肉痉挛及疼痛[[5、6]；AminiSaman J[7]给ICU的50位气管插管患者1-10HZ的TEAS刺激，镇痛效果优于对照组，且减少了阿片类药物芬太尼和镇静药物咪达唑仑用量。权志鹏[8]给78名阿片成瘾患者以频率2/100Hz，电流强度10-15mA的TEAS刺激，在2个月的观察期内，其阿片渴求、后遗戒断症状及尿检阳性率较对照组明显降低。
1.1.2减少体内炎症因子的释放
胶质细胞（包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）占神经中枢系统的70%以上，当脊髓神经受损后，小胶质细胞的激活并促使机体释放IL-1β，IL-6，IL-17、IL-12，IL-15，IL-18，IFN-γ，TNF-α等促炎介质[9]，继而产生神经性疼痛。李寅[10]采集70名肛肠手术患者术前半小时、术后半小时、术后1小时的唾液检测TNF－α发现，给予30Hz、患者耐受强度TEAS刺激的实验组在疼痛程度、TNF－α水平方面明显低于仅予常规静脉麻醉的对照组。但也有研究指出：电刺激可降低骨癌痛大鼠模型脊髓中胶质细胞的活性，并下调星状胶质细胞中IL-1β的表达[11]。孟泽宪[12]证实脊髓中星状胶质细胞表达IL-17，而电刺激可通过抑制脊髓IL-17的表达缓解炎性疼痛。
1.1.3闸门控制理论
加拿大心理学家Melzack和英国生理学家Wall提出的闸门控制理论：粗纤维和细纤维的兴奋可传至脊髓后角使得胶质细胞发生突触连接，而胶质细胞能使中枢伤害性细胞活性降低，起着闸门控制的作用，阻止疼痛向中枢传导；TEAS的高频度电刺激会激活粗纤维（Aβ纤维），从而兴奋胶质细胞，达到抑制疼痛的作用[13]。陈瑶[14]使用低频120Z型TEAS装置治疗脑卒中后遗症患者时证实，TEAS可增强痉挛肌的突触前抑制，从而抑制牵张反射，减弱其对α运动神经元的抑制。
1.2促进神经修复的作用机制
远端负极电流有促进作用，电刺激使得肌肉痉挛，可传递运动感觉神经、皮肤感觉神经等兴奋信息至神经中枢，抑制外周疼痛刺激信号上传,并加速血液和淋巴回流，同时加速髓鞘及轴索再生，促进神经元的恢复，有利于减轻水肿及疼痛[15]，并能刺激神经轴突再生[16]。更有进一步研究指出与其刺激神经生长因子、增加脑局部血流量以增强脑细胞功能、抑制基质金属蛋白酶-9（MMP-9）保护血脑屏障等机制相关。石田寅夫[17]使用低频电针（5Hz）对大鼠坐骨神经横断后干预证实其具有促雪旺细胞增生、神经纤维的生长,改善髓鞘的排列及神经纤维组织的超微结构等多途径修复神经的作用。郭永红[18]的使用常规西药联合50HzTEAS治疗68例糖尿病周围神经病变患者2个疗程后发现，治疗组的神经传导速度均提高3-4m/s，优于纯西药组。邱海胜[19]使用不同波形的电刺激对完全损伤后的腓总神经的再生促进取得良效。王志峰[20]证实TENS在常规药物的治疗基础上能改善急性面瘫者的神经恢复，使大多数患者可以恢复表现出正常、对称及张力正常的面部表情肌。
2TEAS的临床应用
2.1穴位选取
古有言：内病不忘外治。中医外治自古有“简、效、廉、便”等优点。化疗患者素来体虚身薄，防治神经性疼痛不应专恃药物。在传统医学中，腧穴是人体脏腑经络气血离、入、出、合输注于体表部位，每个穴位有其特定的治疗作用。而CIPN所表现出的神经病理性肢体疼痛可归属于祖国传统医学“痹症”、“不仁”等范畴。对其病因病机的产生发展，宋·王贶的《全生指迷方》论曰∶“若始觉肌肉不仁，久而变生他证，病名曰痹。”化疗药物属“阴凉”、“大毒”之品，过多服用会导致人产生寒湿之气，客于经络，博于荣卫，从而使机体阳气受损，失于温煦，推动无力，气血津液不能外濡肌肤四肢，肌体失养，导致身体阴阳失调加重，从而出现或加重疼痛着重、麻木等症状。即“不通则痛”“不荣则痛”。eh Iravani[21]通过选择气海,百会，双侧足三里,三阴交等穴位，治疗4周后测出CIPN患者双侧腓肠、正中及尺侧感觉神经及腓总、正中、胫神经及尺侧运动神经的振幅明显增加，改善了髓鞘损伤,而药物组无明显变化。Thomas J.Smith[22]选取每个患者特定的最疼痛的皮肤区域及其远端，用其能承受的最大程度的电刺激治疗，治疗开始10天内疼痛评分降低，疼痛程度降低；到研究结束时数字评定量表（NRS）疼痛减少20%。汇总近十年[23]的相关试验中得出：穴位足三里、合谷、曲池、太冲、八风、三阴交等穴使用频率较高。三阴交是足太阴脾经的经穴，又与足少阴肾经和足厥阴肝经的经脉相交会，能治疗脾、肝、肾两经的疾病；太冲穴属俞穴，对于关节疼痛、四肢麻痹和风湿肿痛等经络关节病症具有良效；合谷为手阳明大肠经原穴，《素问·痿论篇》论曰“治痿独取阳明”，故能行气活血，通络止痛；太冲穴“在足大趾本节后二寸或一寸半陷中”，为足厥阴肝之原、俞穴，故对下肢可痛证有舒筋通络、活血止痛之功。八风穴位于足背处左右共八穴，有趾背神经，其祛风通络，舒筋止痛效果强。亦有实验证实电刺激足三里穴能降低血液中促炎细胞因子如TNF-α、IL-1α、IL-1β水平[24]。再加上阿是穴“以痛为腧”通络止痛，与主穴协同下可促进血行，改善组织供血供氧，进而帮助神经恢复[25]。以上穴位对于临床有较高的参考价值。
2.2电流强度
TEAS的电流强度是一个重要的变量。高频和低频TEAS上传信号作用于中枢的关键部位分别为下丘脑弓状核和脑桥臂旁核[26]。且其镇痛由来自延髓腹侧髓质（RVM）中不同的阿片受体介导[27]，低频TEAS通过阿片受体而高频TEAS通过δ-阿片受体产生抗痛觉过敏的作用[28]。Birgitta Platon[29]使用高频度（80Hz），高强度（40至60mA）的电刺激持续60秒明显缓解了妇科腹腔镜手术后疼痛。Moran F[30]认为TEAS应调至最强的强度才能最大程度的疼痛缓解。Karina L.Sato[31]发现：与假TEAS相比，50%运动阈值没有镇痛作用，而90%运动阈值强度产生痛觉过敏的完全逆转。周杰[32]的病理性神经痛大鼠实验中2 Hz、100 Hz和120 Hz频率的电刺激均可不同程度地提高神经病理痛大鼠痛阈，而15 Hz和50Hz的电针组不能镇痛。他也另外证实神经病理痛早期以2 Hz/50s电针为宜，后期不同参数组合电针镇痛效果相当；且2/120 Hz电针组大鼠下丘脑脑啡肽含量高于其他各组[33]。
2.3TEAS的联合应用
TEAS作为一种外治手段，联合内服或外涂药物疗效更佳。眭明红[34]等人将30例化疗药所致的神经病理性疼痛的患者随机分为西药组电刺激组、电刺激+西药组各10例，西药选用甲钴胺；三组治疗后VAS评分、Levi评分均降低，与治疗前比较差异有显著性；故三种方法均能提高患者感觉功能，改善患者生存质量。向云[35]对28例化疗后神经痛的病人的观察得出：电针疗法与电针联合西药疗法的疗效明显优于单纯口服甲钴胺,且电针疗法与电针联合西药疗法的疗效相当。Chang eun Jang[36]使用低频电刺激装置和药物干预（度洛西汀或普瑞巴林）的组合在缓解乳腺癌患者化疗后疼痛能产生良好的协同效应。在祖国传统医学方面，神经痛患者自身正气不足，加之化疗药物进一步损伤机体，故出现疼痛、手足麻木等表现，皆属“本虚”、“血瘀”体质，治当补气活血，祛瘀通络[37]。附子[38]能明显缓解神经病理性疼痛大鼠的机械和热痛觉过敏现象,并下调脊髓细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，从而镇痛。羌活水提物被证实[39]通过抑制脊髓中P2X4R的表达，降低NF-κB、IL-1β和TNF-α水平，从而缓解大鼠神经病理性疼痛。内服补肾化瘀解毒方[40]能保护骨髓功能，使周围神经毒性分级下降越明显；外用温络通散[41]可明显缓解机械性痛觉过敏及脊髓CX3CL1表达上调,疼痛缓解率达85.07%。外用和血通痹方[42]对于气虚型和血虚型的神经毒性疼痛缓解率达97.5%；而中药的服用需因人而异，一人一方，需要中医师仔细的四诊合参，辨证论治方可。
3探讨
TEAS对于神经痛的缓解上，具有良好的有效性、安全性、可行性，并且尚未发现重大的毒副作用，十分适用于害怕疼痛且惧针的患者。在病理性神经痛评判及治疗皆尚未形成标准及尚未弄清化疗药物神经毒性的作用位点[43]而难以进行防治时，是个良好的镇痛选择，它能联动身体产生镇痛内环境反应，治疗上是一项新的转机。但值深究的是，电刺激的治疗参数有多种可能，不同的组合均可能影响镇痛的效果。日后仍需关注TEAS使用的治疗频次、镇痛耐受性、持续时间等因素，需在未来进行更多合理的设计实验加以验证。
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