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摘要：肝细胞癌（HCC）为原发性肝癌主要病理类型，其起病隐匿，进展迅速，大多数患者就诊时已为中晚期，治疗手段有限，且普遍存在临床疗效欠佳、生存获益有限等问题。自以索拉非尼为代表的分子靶向药物的出现，为晚期HCC提供了新的选择，提高了患者的生存率，改善了生活质量及预后。本文综述了分子靶向药物治疗肝细胞癌的进展。
关键词：肝细胞癌；靶向药物；索拉非尼；肝动脉化疗栓塞术
本文引用格式：杨洋,冉念东,张家耀.肝细胞癌的分子靶向药物治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):119-121.
0引言
原发性肝癌（primary liver carcinoma，PLC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占90%以上[1]。全球肝癌的发病率正在上升[2]。中国是肝癌大国，发病率和死亡率都很高，其中每年死亡人数约为38万人，占全球一半以上[3]。HCC早期无典型症状，进展迅速，患者就诊时已多为中晚期，手术切除率低，复发率及死亡率高。自以索拉非尼（Sorafenib）为代表的分子靶向药物问世以来，晚期HCC系统治疗得到了丰富，取得了显著疗效。分子靶向治疗是在细胞分子水平上针对已明确的致癌位点，选择特异性抑制剂，阻断该位点介导的信号通路，如RGFR-Ras-MAPKK、HGF-C-MET、IGF、VEGF及其受体VEGFR（vascular endothelial growth factor receptor）等，达到抑制肿瘤生长、进展及转移的目的。本文回顾了目前HCC分子靶向治疗进展。
1肝细胞癌分子靶向药物
1.1多靶点激酶抑制剂
1.1.1索拉非尼（Sorafenib）
索拉非尼是首个批准用于晚期HCC一线治疗的小分子多激酶抑制剂，主要通过抑制丝氨酸-苏氨酸激酶raf-1和b-raf及VEGFR酪氨酸激酶活性发挥抗肿瘤作用。
SHAPP研究[4]是索拉非尼治疗晚期HCC的多中心III期随机对照临床试验,共纳入602例受试者，结果显示与安慰剂组相比，索拉非尼组中位生存期更长（overall survival，OS）（10.7月vs 7.9月，P<0.001）和中位疾病进展时间（time to progression，TTP）（5.5月VS2.8月，P<0.001），疾病控制率（diseade control rate,DCR）达到43%（43%vs32%)。随后在亚太地区的进展期HCC患者III期临床试验（Oriental研究）中取得了类似效果，结果显示索拉非尼可显著延长晚期HCC患者的OS(6.5月VS4.2月，P=0.014）和延缓晚期HCC的TTP为(2.8月VS1.4月，P=0.0005)[5]。
两项研究均显示索拉非尼在晚期HCC患者中具有良好的临床疗效。随后多个HCC临床指南都将其作为无法手术HCC患者一线推荐药物。
鉴于索拉非尼对于治疗晚期HCC的临床疗效和安全性，索拉非尼联合治疗目前也取得重大进展。一项索拉非尼联合经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization,TACE）治疗晚期HCC的多中心II期临床试验（SOCRATES研究），结果显示联合治疗组mTTP为16.4个月，mOS为20.1个月，DCR为74.4%[6]。STAH研究[7]是索拉非尼联合TACE治疗晚期HCC的多中心III期临床试验，结果显示与索拉非尼单药治疗相比，联合TACE可以延长患者的mTTP（5.3月VS3.5月，P=0.003）和mPFS（5.2月VS3.6月，P=0.001）。在OS方面索拉非尼联合TACE与索拉非尼单药无明显差异，mOS分别为（12.8月VS10.8月，P=0.290），但在亚组分析中发现接受超过2次TACE的患者生存期较索拉非尼单药组明显延长，mOS分别为（18.6月VS10.8月，P=0.006）。两项试验均表明索拉非尼联合TACE治疗晚期HCC患者具有良好的临床疗效。另一项索拉非尼联合GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）治疗晚期HCC的II期临床试验，结果显示联合治疗组的mTTP为10.3个月，mOS为15.7个月。最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少症（22.4%）和血小板减少症（14.3%),疲劳（22.4%)/食欲减退（18.4%)。该试验表明GEMOX联合索拉非尼对于晚期HCC具有可控毒性[8]。其他联合治疗，如索拉非尼联合放疗的III期临床试验（NCT01730937）也正在开展。
由此可知，索拉非尼联合HCC其它系统治疗可以使晚期HCC患者受益。索拉非尼是晚期HCC系统治疗划时代的突破，它的临床疗效和安全性已得到证实，但由于其治疗后出现的耐药性使部分患者临床获益有限，今后仍需进一步探索合理有效的联合治疗，提高晚期HCC的治疗效果。
1.1.2瑞戈非尼（Regorafenib）
瑞戈非尼是跟索拉非尼类似的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能通过抑制VEGFR1-3、TIE-2、PDGFR、FGFR-1，2，PDGFR和VEGFR-2，3及KIT、RET、PDGFR等靶点发挥抗肿瘤作用。在Bruix等[9]进行的多中心II期临床试验，用于评估瑞戈非尼对索拉非尼治疗后出现病情进展的中晚期HCC患者疗效，该研究纳入36例患者，结果显示1例部分反应（partial response，PR）；25例疾病稳定（stable disease，SD），DCR达到72%。mTTP为4.3个月,mOS为13.8个月。另一项多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验（RESORCE研究），共纳入573例（瑞戈非尼组374例，安慰剂组193例）经索拉非尼治疗后出现疾病进展的HCC患者。结果显示，瑞戈非尼组OS显著长于对照组（10.6月VS 7.8月），其mPFS及mTTP也较安慰剂组患者明显改善。mPFS分别为（3.1月VS 1.5月）；mTTP分别为（3.2月VS1.5月）。其中2例完全缓解(complete response，CR）,38例PR，206例SD，DCR达到65.2%。绝大多数不良反应为中度，常见的不良反应为高血压、手足皮肤反应、疲劳和腹泻[10]。根据上述研究，2017年FDA和CFDA相继批准瑞戈非尼为经索拉非尼治疗后晚期HCC的二线用药。
1.1.3仑伐替尼（Lenvatinib）
仑伐替尼是一种口服的酪氨酸多激酶受体抑制剂，主要靶点为VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子（FGF）受体1-4、血小板衍生生长因子（PDGF）受体α、kit和ret等。一项II期临床试验共纳入46例晚期HCC，结果显示mTTP为7.4个月，mOS为18.7个月。17例（37%）患者PR，19例（41%）患者SD，（objective response rate，ORR）客观缓解率为37%；DCR为78%。最常见不良事件为高血压、掌跖红细胞感觉异常综合征、食欲下降和蛋白尿[11]。该试验表明仑伐替尼可显著延长晚期HCC的生存期，且较索拉非尼有明显优势。随后开展了一项与索拉非尼对比的非劣性多中心、双盲、III期随机对照临床试验，共纳入954例患者（仑伐替尼组478例，索拉非尼组476例），以OS为主要研究终点，结果显示仑伐替尼在OS方面达到了非劣性的试验终点（mOS为13.6月VS12.3月），也显著延长了患者的疾病无进展生存期（Progress Free Survival，PFS）和TTP，mFPS分别为（8.9月VS3.7月），mTTP分别为（8.9月VS3.7月），且有较高的ORR（ORR为24.1%VS9.2%）。其最常见的不良反应为高血压（42%）、腹泻（39%）、食欲减退（32%）及体重下降（31%），不良反应可耐受[12]。仑伐替尼成为继索拉非尼又一个在III期临床试验获得成功的靶向药物，为晚期HCC治疗提供了新的选择。2018年EASL和CSCO相继将仑伐替尼作为一线推荐药物写入指南。目前仑伐替尼已获批在中国上市。关于仑伐替尼的联合治疗，如仑伐替尼联TACE（NCT03838796)、仑伐替尼联合纳武单抗（NCT03418922）等临床试验正在进行当中。
其它的如舒尼替尼[13]、布立尼布[14]等多靶点激酶抑制剂在II期临床试验中表现出良好的临床疗效，但由于在III临床试验中其疗效并不优于索拉非尼，且不良反应事件（adverse drug event，ADE）较高以后将不作为一线药物治疗晚期HCC患者。
1.2血管生成抑制剂
1.2.1阿帕替尼（Apatinib）
阿帕替尼（YN968D1）是国产的口服小分子血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2酪氨酸激酶抑制剂，可高度选择性地竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点阻断下游信号通路抑制肿瘤血管生成，同时还可轻度抑制C-Kit、Ret和C-Src等靶点[15]。
2014年阿帕替尼一线治疗晚期HCC的多中心II期临床试验结果发布，该试验共纳入121例患者分为750mg和850mg剂量组，以TTP为主要观察终点。结果显示两组的mTTP分别为（3.32月VS4.21月），mOS分别为（9.82月VS9.71月），DCR为（64.7%VS58.6%），没有发生非预期的不良事件，表明了阿帕替尼治疗晚期HCC的潜在疗效和安全性[16]。随后开展了阿帕替尼治疗晚期HCC的III期临床试验，目前结果尚未发布，值得期待。关于阿帕替尼联合TACE目前也取得重要进展。一项阿帕替尼联合TACE治疗的临床试验纳入44例中晚期HCC患者，结果显示与单纯TACE相比，联合治疗组的mPFS显著提高（6.0月VS12.5月）；治疗后9个月及12个月的ORR也较单纯TACE组高，ORR分别为，9个月(45%VS13.64%)，12个月（35%VS9.09%），未发生严重的不良反应[17]。另一项阿帕替尼联合TACE治疗晚期HCC临床试验纳入47例患者，结果显示至随访终点联合治疗组较单纯TACE的mOS显著改善（496天VS294天）；mPFS也明显延长（135天VS54天）[18]。由此可知阿帕替尼联合TACE治疗能让晚期HCC患者生存获益，二者联合即在阻断HCC血供的同时又可抑制TACE术后血管再生，提高了治疗效果，也进一步验证了阿帕替尼的临床疗效。
其他的抗血管抑制剂雷莫芦单抗（Ramucirumab）、阿西替尼（Axitinib）、贝伐单抗（Bevacizumab）[19,20]、西地尼布（cediranib）[21]、帕唑帕尼（Pazopanib）[22]等单药或联合治疗也取得了一定的临床疗效。REACH研究[23]是将雷莫芦单抗作为晚期HCC二线用药的III临床试验，该试验在OS方面未取得成功，但在亚组分析中发现甲胎蛋白(AFP)≥400 ng/mL的HCC患者,雷莫芦单抗的mOS明显高于安慰剂组(7.8月vs 4.2月),显示出较好的临床疗效。在随后开展的针对AFP升高的晚期HCC患者的III期临床试验（REACH-2研究）中，雷莫芦单抗与安慰剂相比，雷莫芦单抗组的mOS（8.5月VS7.3月，P=0.0199）和mPFS（2.8月VS1.6月，P<0.0001）明显改善，3级以上不良反应主要为高血压和高钠血症[24]，提示其有可能成为经索拉非尼治疗失败AFP≥400ng/mL晚期HCC二线推荐用药。关于阿西替尼作为晚期HCC二线用药的随机对照II期临床试验，与安慰剂对比阿西替尼在OS方面未展现出优势，但在亚组分析中发现在排除了先前接受抗血管生成剂不耐受和AFP≥400ng/mL的患者，阿西替尼组的OS得到改善，mOS为（12.3月VS9.2月，P=0.013）。另外在PFS、TTP和临床获益率（clinical benefifit rate，CBR）阿西替尼组更高。mPFS分别为（3.6月VS1.9月，P=0.004），mTTP分别为（3.7月VS1.9月，P=0.006），CBR分别为（31.3%VS11.8%，P=0.003），表明对于预先未接受过抗血管生成剂和AFP升高的晚期HCC患者阿西替尼可以延缓疾病进展[25]。另一项阿西替尼联合TACE治疗不可手术切除HCC的II期临床试验，纳入50例患者以2年生存率为主要研究终点，结果显示2年生存率为43.7%，mOS为18.8个月，mTTP为10.4个月，mPFS为8.4个月，在44例患者中CR为40.9%（18例），PR为27.3%（12例）。3级以上的不良反应主要为手足综合征（14%）和高血压（24%）[26]。该试验表明了阿西替尼联合TACE可以使晚期HCC患者临床获益。
1.3mTOR抑制剂
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一种丝氨/苏氨酸蛋白激酶,PI3K/AKT/mTORmTOR信号通路的一部分。mTOR通过对正常肝细胞的生长、增殖、代谢、自噬、血管生成的异常调节对肝细胞产生致癌作用，随后将其转化为癌细胞[27]。依维莫司是小分子mTOR抑制剂，能有效地抑制肿瘤细胞生长。在前期的临床试验中依维莫司初步展现了抗瘤活性和安全性[28]。一项将依维莫司作为晚期HCC的二线治疗的III期临床试验，纳入了546例患者（326依维莫司组，181安慰剂组），结果显示依维莫司和安慰剂组mOS分别为（7.6月VS7.3月，P>0.05），mTTP为（3.0月VS2.6月），DCR分别为（56.1%VS45.1%），表明了依维莫司并不能提高晚期HCC患者的生存率[29]。由此可知依维莫司在晚期HCC中的治疗并不突出，关于mTOR抑制剂治疗晚期HCC仍需进一步探讨。
1.4肝细胞生长因子抑制剂（C-Met）
Met是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）的受体酪氨酸激酶，在HGF的诱导下C-Met可激活下游信号通路使细胞增殖、生长、血管生成等。在HCC中C-Met高表达，且影响HCC的转移和预后[30]。因此抑制C-Met的表达对于HCC具有潜在的治疗作用。
Tivantinib是一种小分子Met抑制剂，能抑制肿瘤生长并诱导表达MET的人肿瘤细胞凋亡。在前期的临床试验中Tivantinib展现了抗肿瘤活性，且对于对于高MET的患者可延长疾病进展[31,32]。一项针对Tivantinib治疗后Met高表达的晚期HCC患者III期临床试验，结果显示安慰剂组和tivantinib组的OS分别为（9.1月95%CI:7.3-10.4VS8.4月，95%CI：6·8-10·0），与安慰剂对比tivantinib未能显著延长晚期HCC患者的生存期，且tivantinib组有较高的ADE率（56%VS55%），Tivantinib在该试验中未取得理想的治疗效果，但这项研究显示了对晚期肝癌患者进行整体组织生物标志物研究的可行性[33]。另一种C-Met抑制剂卡博替尼在II期临床试验中展现了对HCC的临床疗效[34]。基于此开展了III期临床试验（CELESTIAL研究）评估其作为晚期HCC的二线用药，结果显示与安慰剂相比，卡博替尼显著延长了总生存期，mOS分别为（10.2月VS8.0月，P=0.005）,mPFS分别为(5.2月VS1.9月，P<0.001)，DCR为64%，最常见不良反应与其他VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂相似，主要为高血压、疲劳、腹泻、手足综合征等，均可控制[35]。目前FDA已批准其用于索拉非尼治疗失败后晚期HCC的二线用药。
1.5免疫检查点抑制剂
近来兴起的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中取得了显著疗效，目前已开展用于晚期HCC的治疗。免疫检查点抑制剂是通过抑制检查点介导的信号传导重新激活肿瘤特异性T细胞并产生抗肿瘤作用[36]。目前常见的免疫检查点靶点有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4),程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1），程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death ligand 1，PD-L1)等。现介绍其治疗晚期HCC代表性药物。
纳武单抗（Nivolumab）是人源性IgG4单克隆抗体，能干扰PD-1免疫检查点信号传导，从而恢复效应T细胞的抗肿瘤活性。CheckMate 040研究[37]是纳武单抗治疗晚期HCC的I/II期临床试验，该试验分为剂量递增阶段（0.1-10 mg/kg）和剂量扩增阶段（3mg/kg），结果显示在第一阶段客观反应率为15%，3例CR，4例PR，DCR为58%，mTTP为3.4个月，OS为15个月，纳武单抗显示出了显示出可控的安全性；第二阶段客观反应率为20%，3例CR，39例PR，DCR为64%(58/71),6个月和9个月的OS所占比例分别为83%(78/88)和74%(67/79);不良反应发生率低，主要为皮疹、皮肤瘙痒、腹泻等，纳武单抗展现了有效的临床疗效和可控的安全性。另一种PD-1抗体派姆单抗（Pembrolizumab）目前主要是评估其作为晚期HCC的辅助治疗。MK3475-224研究[38]是评估派姆单抗作为晚期HCC二线用药的临床试验（NCT0272414），目前已入组104例患者，中期结果显示18例（17%）客观反应,44例（44%）达到疾病稳定，25例（24%）出现了3级不良反应;，最常见的是7例（7%）AST升高，4例（4%）ALT升高，4例（4%）疲劳。1例（1%）出现4级治疗相关的高胆红素血症，中期结果表明对先前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者派姆单抗有效且可耐受。
目前关于免疫检查点抑制剂治疗晚期HCC的疗效还需大型临床试验来加以验证，多项临床试验也正在开展当中，如纳武单抗与索拉非尼对比作为一线治疗的临床试验（NCT02576509）及纳武单抗联合TACE(IMMU TACE，NCT03572582），派姆单抗治疗晚期HCC的两项III临床试验KEYNOTE-937研究（NCT03867084）和KEYNOTE-240研究（NCT02702401）。
2总结
近年来，分子靶向药物在晚期HCC治疗方面取得了重大进展，索拉非尼、仑伐替尼成为一线药物，瑞戈非尼、卡博替尼获批用于二线治疗以及近来兴起的免疫检查点抑制剂，丰富了HCC的系统治疗，改善了晚期HCC患者无药可医的窘境，但其临床运用中也存在一些问题，如严重的不良反应，部分患者疗效欠佳等。造成这些问题的可能为HCC的发生发展机制十分复杂，相关信号传导通路目前仍未完全阐明，患者的个体差异。未来应该进一步去研究HCC的发病机制，寻找能预测疗效的分子生物学标志物，制定个体化的治疗方案，探索合理有效的联合治疗策略，以获得更好的临床疗效，改善HCC预后。
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