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摘要：川崎病是一种好发于中小动脉的急性进展的炎性血管炎性疾病，好发于6个月至5岁儿童，近年来发病率呈逐年上涨的趋势，其严重并发症为冠状动脉损害，少数患儿最终可以导致死亡。目前川崎病已经成为发达国家儿童后天获得性心脏病最常见的原因之一，但其病因及发病机制尚未明确，很多研究表明与多种细菌、病毒以及遗传、免疫有关。
关键词：儿童；川崎病；发病机制
本文引用格式：肖蓉,王国栋,常鑫.儿童川崎病病因及发病机制的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):90,92.
0引言
川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，多见于5岁以下儿童，是一种急性、全身性血管炎性疾病，其复发率低，以冬春季高发[1]。其临床特征以发热时间超过5天、粘膜弥散性炎症（如口唇皲裂、杨梅舌等）、非化脓性结膜炎、多形皮疹以及手足水肿，实验室检查上有C-反应蛋白升高、血沉增快、白细胞增高等特点，这些均类似于感染性疾病的特点。川崎病目前病因未完全明确，近年来，根据国内外众多学者研究认为，川崎病的发病与感染、遗传易感性与免疫炎症有着显著相关性。早期大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林治疗可以有效地抑制免疫炎症反应，并且还可以大幅度减少其心血管方面的并发症的发生，川崎病最严重的并发症有冠脉损害、血栓形成、冠状动脉瘤破裂及猝死等。因此，对于川崎病的病因以及发病机制的研究，直接影响其治疗及预后的效果，现就近5年关于川崎病病因及发病机制的感染以及遗传、免疫方面因素的研究进展进行综述。
1病因
1.1感染学说
川崎病的病因至今尚不清楚，目前根据最新国内外流行病学研究支持川崎病的病因可能与以下因素相关。（1）急性起病，大多数呈自限性，且较多研究显示川崎病复发率较低。（2）发病年龄多集中在5岁以下儿童，，男女比例约为2:1，有研究提示目前6月之内小婴儿发病率较低，但仍需应警惕该病的发生[2]。（3）川崎病的发病季节具有一定的地域性，与地理位置相关，如在澳州和部分欧美地区，以冬春季节多发；在日本却没有明显的季节性，呈散发趋势，每年发病大约在10 000例左右[3]。以上流行病学特点都说明川崎病的发生与感染因素存在正相关，McCrindle等在对典型川崎病临床资料的研究分析中表明，约有30%患儿与感染有显著相关性[4]，且通过进一步发现，川崎病的病原不仅有细菌、病毒有关，也可能与衣原体、立克次体、支原体、螨虫等微生物的某些相关性酶的活性增高相关。
1.2免疫炎症反应与遗传易感性
遗传因素在川崎病中起着重要作用，全基因组关联分析通过大样本的基因检测试验，认为CD40、BLK和FCGR2A、HLA中的基因多态性与川崎病的显著相关性。免疫炎症反应在川崎病的发生发展中起到了不容忽略的作用，外源性抗原是引起川崎病的原因之一，如表皮剥脱性毒素、小肠结肠类耶氏菌膜蛋白、中毒性休克综合征毒素、链球菌致热外毒素A和链球菌致热外毒素等，这些超抗原通过激活某些免疫系统。使T细胞被激活，同时机体免疫系统中T淋巴细胞调控网络失衡，进一步促使T细胞能力被大大激活，有研究证实，在超抗原的作用下T细胞被大量激活，川崎病急性期患者CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞的比值明显增高，表明超抗原在川崎病患者血管损伤进程中起到了一定的作用。也有研究表明在川崎病急性期，过度活化的T细胞分泌大量炎性介质IL-6导致川崎病的血管内皮发生炎性病变，引起一系列血管炎。血清IL-6水平可以直接反映血管的损伤程度，
2发病机制
2.1释放大量炎性细胞因子
川崎病急性期病原体激活免疫细胞以后，能使活化的免疫细胞释放出大量的炎性细胞因子，这些物质不仅可直接损伤血管，同时也可作用于免疫细胞，产生更多的炎性因子，形成炎症瀑布效应，使机体局部组织炎症扩大甚至使整个机体免疫系统失去控制。如在川崎病急性期，肿瘤坏死因子-α表达增加，直接损伤血管内皮细胞，破坏血管内皮的屏障功能，刺激受损伤的内皮细胞表达黏附分子、趋化因子等，使活化的免疫细胞向受损血管表面募集，从而参与川崎病的血管损伤。
2.2血管内皮功能紊乱
患儿在川崎病急性期血液高凝状态和血管内皮功能紊乱较明显，这与冠状动脉瘤、冠状动脉扩张等冠状动脉损害有较大的关系，当机体内炎性介质异常分泌，刺激血管内皮细胞，使其功能出现损伤，促进血管凝集作用，与此同时，增强了白细胞黏附作用，并共同参与血管炎症反应过程[4]。有研究发现，川崎病急性期内皮细胞增生、炎性细胞因子产生增多与导致全身性的血管损害有关[5]。
2.3免疫细胞异常活化机制
造成血管免疫受损和激活川崎病免疫系统的重点环节是T细胞异常活化，在川崎病患儿的外周血发现CD+4 T淋巴细胞数目没有明显变化，而CD+8 T淋巴细胞数目却明显下降，另外，同步检测川崎病患儿的血管壁可以发现，CD+8 T淋巴细胞数量明显下降，充分说明T淋巴细胞调节功能失衡能够引起川崎病。亦有研究表明，Th17细胞的过度活化及其分泌的白细胞介素IL-17等细胞因子在川崎病急性期炎性损伤中发挥重要作用。最近，有研究显示，决定川崎病严重性和易患性的重点因素是T细胞活化的调节。从日本的转染色体实验中可以得出，川崎病患儿的免疫活化始终有1，4，5三磷酸激酶C基因的参与，在T细胞的活化过程中，ITPKC基因的作用是负向调节，证明ITPKC与川崎病的严重性和易患性有关。还有一个实验是采用川崎病动物模型来寻找细胞的活化规律，从这个实验中可以得出：当T细胞的活化功能得到调节后，可以在一定程度上对川崎病的严重性和易患性造成影响。有研究发现，川崎病患儿急性期外周血调节性T细胞数量显著低于对照组，说明川崎病免疫失衡与调节性T细胞数目减少相关。国外有研究发现，川崎病的发病严重性与CD+4 CD+25 Foxp3+T细胞比例的失衡、CD+4 CD+25 Foxp3+T细胞数量的减少相关。而有研究发现，在急性期川崎病患儿中检测出Tcm和Tem，也就是中心记忆T细胞和效应记忆T细胞，而且非常肯定循环中的Tem为CD+8细胞毒性T细胞和CD 4 Th1细胞，在恢复期川崎病患儿Tem减少、Tcm增加，随着Tem的不断减少，进行克隆的细胞分化成调节性T细胞，有利于揭露川崎病T细胞免疫异常的本质。
2.4超抗原学说
川崎病的细菌超抗原致病学说是Leung等研究者提出的。超抗原的特点是：选择性识别T淋巴细胞抗原受体β链V区、超强激活T淋巴细胞、激活多克隆B淋巴细胞和T淋巴细胞结合没有任何组织相容性分子限制。B细胞克隆的启动，会使抗血管内皮细胞抗体的数量越来越多，从而造成血管壁的免疫受损。大多数研究者的观点是，外源性抗原是造成川崎病的抗原，主要有中毒性休克综合征毒素、A组链球菌致热外毒素A-C、金黄色葡萄球菌肠毒素A-C，川崎病是由具有遗传易患性个体感染病原体而引起发病的。研究发现，超抗原使能够使T淋巴细胞无限增殖，同时使得T淋巴细胞受体Vβ82+序列、T淋巴细胞受体Vβ2+序列无限增殖。然而在恢复期T淋巴细胞受体Vβ82+序列、T淋巴细胞受体Vβ2+序列则双双下降。由此可见，超抗原造成的T淋巴细胞功能紊乱是引起川崎病的重要原因。引起川崎病的超抗原的特征病变，也就是所说的多系统累及，即使已经进入血液的超抗原，也不能在川崎病患儿身上检测出来，因此，有人认为川崎病炎症反应不是由单因素造成的，而是遗传易患群体中的多种病原微生物引起的免疫反应。
综上所述，川崎病是一种病因及发病机制尚未完全明确的急性炎症性血管炎，目前临床上缺乏有效的实验室诊断指标，且临床表现相差较大，有着显著的个体差异，给川崎病早期诊断及有效治疗带来困难，进而导致严重的并发症，因此，明确川崎病的病因及发病机制尤为重要，这需要临床进一步的研究和总结。
参考文献
[1]Burns,J.C.,Lauren,H.,Olivia,F.,et al.(2013).Seasonality of kawasaki disease:a global perspective[J].PLoS ONE,2013,8(9):74529.
[2]Beth F,Printz,Lynn A,et al.Noncoronary cardiac abnormalities are associated with coronary artery dilation and with laboratory inflam-matorymarkers in acute kawasaki disease[J].J Am Coil Cardiol,2011,57(3):86-92.
[3]葛婷,都鹏飞.川崎病发病机制中遗传易感性的研究进展[J].中华全科医学,2011,9(2):282-283.
[4]郭红梅,韩彦彦.川崎病病因及其发病机制研究进展[J].医学综述,2015,21(23):4260-4263.
[5]Gupta-Malhotra M,Levine DM,Cooper RS,et al.Decreased levels of cystatin C,an inhibitor of the elastolytic enzyme cysteine protease,in acute and subacute phases of kawasaki disease[J].Cardiology,2003,99(3):121-125.
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