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摘要：近年来，我国2型糖尿病的患病率逐年增长，T2DM已成为继肿瘤和心脑血管疾病之后威胁人类生命健康的杀手。目前越来越多的研究表明肠道菌群与T2DM关系密切，肠道菌群紊乱可导致T2DM的发生，这其中涉及多种发病机制，其中内毒素血症引起的炎症机制已逐渐被发现，本文参考国内外相关文献，基于内毒素血症对肠道菌群紊乱导致T2DM发病机制做一简单综述，为T2DM的治疗提供新的思路。
关键词：2型糖尿病；肠道菌群；内毒素血症；炎症；发病机制
本文引用格式：戚宇琪,郭杰.基于内毒素血症学说探讨肠道菌群紊乱导致2型糖尿病的发病机制[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):85-86.
0引言
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是由于胰岛素抵抗背景下β细胞胰岛素分泌逐渐丧失引起的一组糖脂代谢疾病，由多种环境因素与遗传因素共同参与。近年来，随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，全球糖尿病患病人数逐年增长，据国际糖尿病联合会最近数据显示，至2015年球糖尿病患者已达4亿且此数字将逐年增长，预计至2040年糖尿病患者将大6亿以上[1]。T2DM患者长期高糖状态可诱发心血管疾病等多种并发症，严重危害患者的健康及生活质量，已成为继肿瘤和心脑血管疾病之后威胁人类生命健康的杀手，目前越来越多的研究表明肠道菌群与T2DM关系密切，肠道菌群紊乱可导致T2DM的发生[2]，这其中涉及多种发病机制，其中内毒素血症引起的炎症机制已逐渐被发现[3]。本文参考国内外相关文献，基于内毒素血症对肠道菌群紊乱导致T2DM发病机制做一简单综述，为T2DM的治疗提供新的思路。
目前研究证实肠道菌群可能通过内毒素血症学说参与T2DM的发生发展[4]。内毒素血症学说指是指T2DM患者肠道菌群紊乱引起革兰氏阴性细菌比例显著增加，其细胞壁分泌的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）增多，影响肠粘膜免疫造成肠粘膜屏障损伤，而使大量的LPS及致病菌循环入血，引起机体内低度炎症反应[5]，全身和脂肪组织的低水平慢性炎症又与胰岛素抵抗和T2DM的发生密切相关[6]，Cani等[7]进行高脂诱导肥胖小鼠实验，发现小鼠呈现系统性炎症，并血液中内毒素水平比正常小鼠高2-3倍；周小戈[8]等研究发现通过调节肠道菌群平衡可以有效降低肠道炎症反应水平，从侧面证实了肠道菌群与炎症的相关性；张欣荣[9]以具有抗炎作用的双水杨酸酯调节肠道菌群的紊乱以减少LPS的产生，保护肠黏膜屏障不受损伤，防止LPS进入体内，减少巨噬细胞极化，进而减少炎性因子的产生，促进抑炎因子生成，改善慢性炎症状态，最终达到预防T2DM的目的。目前研究已经表明多种促炎因子，如白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白细胞介素1（interleukin 1，IL-1）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）等通过损伤肠道粘膜，继而引起非特异性炎症反应，最终导致糖代谢的异常[10]。
1肠道黏膜屏障的损伤
完整的肠粘膜屏障有助于减轻肠道菌群导致的代谢性内毒素血症。肠道菌群可通过改变肠道粘膜的通透性而引起慢性低水平炎症，这一病理改变是糖代谢异常的前提[11]。有研究显示[11]，通过对粪便菌群分析鉴定出Akkermansia细菌在T2DM患者中显著增多，并推测该细菌可能通过降解黏蛋白、产生H2S气体等作用破坏黏膜屏障，加剧肠道菌群相关的内毒素血症和机体的非特异性炎症反应。细菌穿过肠粘膜到达上皮细胞，下游信号通路被细菌细胞表面的微生物相关分子模式（microorganism associated molecular patterns，MAMPs），或上皮细胞和抗原提呈细胞（如巨噬细胞）表面的Toll样受体（Toll-like receptor，TLRs）激活，从而激活核转录因子核因子κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信号转录通路，促进TNF-α,IL-6,IL-1等炎症因子表达升高。
2非特异性炎症反应的发生
LPS作为革兰阴性菌细胞壁的重要组成部分，已被证实是诱导非特异性炎症反应的重要因素。在肥胖及T2DM病理状态下，肠道菌群失调导致革兰阴性菌增多、肠壁通透性增加，产生并吸收更多的LPS，激活非特异性炎症反应[12]。Cani团队首先提出LPS可作为机体代谢低水平慢性炎症的启动因子[7]。
NLRP3炎症小体激活是炎症反应的中心环节[13]。炎症小体（inflammasome）的概念最早由Martinon[14]等提出，它是位于胞浆内的多蛋白复合物，通常由胞浆内的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）、细胞凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC）和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1）前体（pro-caspase-1）组成[15]。NLRP3炎症小体是模式识别受体的一种，其活化需要两条信号通路依次激活，TLR是在固有免疫中通过集合微生物群与宿主之间的相互作用信号（促炎信号）发挥重要作用的模式识别受体，而TLR-4作为LPS天然配体，在调节LPS代谢方面发挥着重要的作用[16]。LPS通过链接CD14/TLR-4蛋白复合物发生相关作用而被固有免疫系统发现并在CD14协助下转运至识别受体TLR-4/髓样分化蛋白2（myeloiddifferentialprotein 2，MD-2）复合物，激活TLR-4并通过髓样分化分子88（myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）依赖途径激活转录因子NF-κB，进入细胞核内与DNA结合，启动干扰素及炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8）等表达，激活NLRP3炎症小体并引起系列非特异性炎症反应[17]。MyD88作为TLRs衔接因子近年被更多学者关注[18]，它是链接宿主与肠道菌群的关键蛋白。研究表明[19]，小肠上皮细胞MyD88缺失改变了肠道菌群结构和能量平衡，是宿主与肠道菌群之间的传感器。
3糖代谢的异常
非特异性炎症可导致胰岛β细胞结构受损与功能障碍，促进胰岛β细胞的凋亡，引起胰岛素分泌不足，伴随TLR-4的表达升高，与非特异炎症及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）相关的c-Jun氨基酸激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）及磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinosiyol-3-kinase，PI3K）信号转导通路表达受影响，炎症细胞因子作为JNK信号转导通路的激活剂，在T2DM患者和肥胖动物模型中，JNK活性明显增高，在IR中起关键作用[20]。研究证实[21,22]，JNK激活能够增加胰岛素受体底物的磷酸化，减少胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化，抑制信号转导，降低胰岛素诱发的胞膜葡萄糖转运蛋白4易位减少组织的葡萄糖摄取，触发IR；在JNK敲除的糖尿病模型动物能够防止饮食诱导的肥胖结合IR，并能观察到葡萄糖和胰岛素水平明显下降。胰岛素通过PI3K调节肌肉和脂肪的葡萄糖摄取，下调脏脏糖异生、糖原和蛋白质的合成，而氨基酸酶则是该途径的重要信号分子，对IR的形成起重要的作用[23]。
4结语与展望
综上对基于内毒素血症学说对肠道菌群紊乱导致T2DM的发病机制的探讨发现内毒素血症在T2DM的发病过程中发挥着十分重要的作用，促炎因子等通过损伤肠道粘膜，继而引起非特异性炎症反应，最终导致糖代谢的异常，在这过程中NLRP3炎症小体的激活是关键，随着对肠道菌群所致内毒素血症研究的深入，内毒素血症导致T2DM的机制已逐步明了，用于防治T2DM的微生态制剂研发已展示出良好的前景，对内毒素血症导致T2DM发病机制的研究已逐步揭开了肠道菌群在T2DM中的神秘面纱。
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