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摘要：2型糖尿病是一种多因素引起的慢性代谢性疾病，其高发病率及致残率已经严重威胁人类健康。研究表明肠道菌群与2型糖尿病的发生和发展密切相关。肠道菌群失调可引起机体内毒素含量异常、慢性炎症，并通过改变短链脂肪酸和胆汁酸代谢导致2型糖尿病的发生和发展。
本文主要围绕2型糖尿病患者肠道菌群特点及肠道菌群失调诱发2型糖尿病的相关机制进行综述，以期为糖尿病的临床诊疗提供相关的参考依据。
关键词：肠道菌群失调；2型糖尿病
本文引用格式：杜喜风,胡志辉.肠道菌群失调诱发2型糖尿病的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):69,72.
0引言
近年来，随着经济与社会的发展，人们生活方式的改变，糖尿病的发病率不断升高，并日趋年轻化。截止到2014年，全球糖尿病患者的人数已达4.22亿，其在发展中国家的发病率仍在飞速增长[1]。目前糖尿病的发病机制尚未完全阐明，主要涉及复杂的遗传和环境因素。在遗传因素方面，基因突变仅导致低于10%的变异，因此推测环境因素是导致2型糖尿病高发的主要因素[2]。在环境因素中，肠道菌群对维持机体正常的物质代谢调节发挥重要的作用。大量研究表明肠道菌群与糖尿病的发生、发展密切相关，本文将对肠道菌群失调诱发2型糖尿病的相关机制进行综述，以期对糖尿病的进一步机制探索和治疗选择提供参考。
12型糖尿病患者肠道菌群特点
人类肠道菌群是对寄居在人体肠道内庞大的微生物群体的总称，其由超过5000种细菌组成，其中90%以上可归为厚壁菌门（以革兰氏阳性菌为主）和拟杆菌门（以革兰氏阴性菌为主）[3]。Karlsson等[4]认为，与正常人相比，2型糖尿病患者乳酸杆菌丰度增加、梭状芽孢杆菌丰度降低。2012年，我国科学家采用宏基因组相关联方案进行分析发现，2型糖尿病患者以中度肠道微生物菌群失调为特征，产丁酸的益生菌比例降低，多种条件致病菌的含量明显增加[5]。2型糖尿病患者肠道厚壁菌门比例降低，拟杆菌门、大肠埃希菌等条件致病菌水平升高，双歧杆菌等益生菌的含量明显减少[4]。当糖尿病患者补充益生菌后，可以有效改善宿主的肠道微环境，一定程度上缓解糖耐量异常和胰岛素抵抗等症状[6]，显示出肠道菌群在糖尿病发生、发展中的意义。
2肠道菌群失调诱发2型糖尿病的机制研究
近年来，关于2型糖尿病与肠道菌群的研究已成为热点。肠道菌群失调可通过引起机体内毒素含量异常、引发慢性炎症、改变短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和胆汁酸代谢而影响2型糖尿病的发生和发展。
2.1代谢性内毒素血症及慢性炎症
研究已经表明，广泛存在于革兰阴性（G-）菌表面的脂多糖（LPS）可以通过CD14/Toll样受体4(Toll like receptor 4，TLR4)激活下游核转录因子κB（NF-κB）信号通路，影响基因的表达，介导LPS引起的先天性免疫反应如细胞因子的产生和趋化因子介导的急性炎症细胞的聚集[7]。T2DM患者肠道内产生丁酸盐的细菌的丰度降低，而含LPS的G-菌增多[5]，肠道通透性增加。G-菌细胞壁的主要成分是LPS，高水平的LPS能够引起代谢性内毒素血症，刺激机体产生持续的低水平慢性炎症，而持续的慢性炎症反应与T2DM患者的胰岛素抵抗和增加的肠通透性相关[8]。肠道菌群失调与2型糖尿病的发生、发展密切相关，而脂多糖介导的持续的慢性炎症反应可能是疾病发生的触发点，因此通过抑制CD14/TLR4途径及阻遏相关炎性因子的表达可成为治疗2型糖尿病的新思路。
2.2SCFAs
短链脂肪酸是人结肠细菌发酵多糖的主要代谢产物，包括乙酸、丙酸和丁酸，主要来自大肠内糖类的发酵和蛋白质的降解。SCAFs除了为机体提供能源物质外，对胰岛素敏感性和能量代谢的调节也发挥着重要作用。作为重要的信号分子，SCFAs发挥改善能量代谢的机制可能部分是通过与肠道L细胞特定的G蛋白偶联受体GPR41和GPR43结合，促进小鼠肠道L细胞分泌胃肠肽类激素酪酪肽（Peptide yy,PYY）和胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）[9]；其中GLP-1能够促进胰岛β细胞分泌胰岛素，同时通过中枢介导抑制食欲[10]。大量的实验结果显示摄入富含SCFAs的饮食能够减轻体质量、改善血糖和胰岛素敏感性[11-13]，肠道菌群失调会使SCAFs水平明显减少，进而导致2型糖尿病的发生和发展。
2.3胆汁酸代谢
胆汁酸（BAs）参与多种代谢调节过程，不仅可以促进膳食中脂类的消化吸收，还参与糖脂及能量的代谢[14]。其中介导BAs信号传导最重要的信号分子是核受体法尼酯衍生物X受体（FXR）和膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5[15]。BAs通过胆汁酸盐水解酶和7α脱氢酶的作用，肠道菌群将初级胆汁酸转变为及次级胆汁酸，进而激活FXR和TGR5，参与肝脏胆汁酸合成、肠道胆汁酸重吸收等过程[16]。在此过程中，初级胆汁酸激活FXR，而FXR不仅通过促进小异二聚体基因的表达，抑制胆固醇7α羟化酶活化参与胆汁酸代谢，也可以调控多种代谢通路，参与维持机体的糖代谢稳态[17]。次级胆汁酸通过激活TGR5，增加环磷酸腺苷水平，促进2型碘代甲状腺素脱碘酶（DIO2）的表达，使甲状腺素转换为活性更高的三碘甲状腺原氨酸，增加活性甲状腺激素的水平，促进棕色脂肪组织产热，进而阻止肥胖和胰岛素抵抗的发生[18]。
胆汁酸可通过结合FXR和TGR5调控肠道菌群稳态，增强肠道屏障防御功能，防止肠道内细菌移位，肠道菌群失调也可影响胆汁酸代谢。当肠道菌群移位或异常生长，初级胆汁酸转换为次级胆汁酸的过程受阻，调控肠道菌群稳态的能力减弱又会加剧肠道菌群失调。恶性循环如此反复，会导致正常代谢信号通路发生异常，严重影响体内能量、糖及脂肪代谢，最终导致肥胖及2型糖尿病的发生。
3展望
目前，肠道菌群越来越受到研究者的关注。肠道菌群作为人体最庞大的微生态系统，其菌群结构及复杂的代谢过程影响着宿主的代谢、免疫功能等。已有越来越多的研究已明确肠道菌群与各种疾病有着千丝万缕的联系，尤其是肠道菌群失调对2型糖尿病的发生和发展具有十分重要的作用。虽然目前尚未明确其全部诱发机制，通过改善肠道菌群治疗2型糖尿病的方法也比较有限。但是在已知机制基础上继续以肠道菌群为切入点，为我们进一步探索和研究防治2型糖尿病的新方法提供了新的视角。
参考文献
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