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摘要：器官移植是将一个器官整体或局部从一个个体用手术方式转移到另一个个体的过程。其主要为肝脏、肾脏移植占首位，而截至2018年底，中国器官捐献、移植数量均居世界第二。研究和临床经验表明器官移植术后与肠道菌群存在一定的相关性，且改善肠道菌群紊乱对移植术后顽固性腹泻具有一定的临床疗效。肠道微生物的治疗在移植术后取得一定进展，尤其是粪菌移植治疗肾移植术后肠道菌群失调获得了较好的效果。本文拟从粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）治疗肠道失调出发，分析并总结其在器官移植术后的应用现状，并简要阐述其在临床医用的可行性，旨在为未来器官移植术后并发症的研究和治疗提供参考。
关键词：器官移植；粪菌移植；顽固性腹泻；肠道菌群；综述
本文引用格式：李姚,王海久,王志鑫,等.粪菌移植治疗器官移植术后肠道菌群失调[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(82):89,91.
0引言
中国为肝炎大国，肝硬化和肝癌患者新增病例逐年上升。目前随着吸烟、肥胖、高血压及抗高血压治疗人群增长，肾脏疾病是发生率也在随之增长。而器官移植已经成为人体器官疾病末期的治疗手段[1,9]。据研究表明，由于急性排斥反应、术后常规应用抗生素以及必须长期服用大剂量抗排斥药物等因素，会破坏微生物群与宿主免疫反应之间的相互作用，约28%的患者术后发生肠道菌群失调、出现顽固性腹泻[2,4]。而肝移植患者因“肝-肠循环”作用及腹水、长期使用抗菌药物原因，术后14天内发生肠道菌群失调的几率可达77%[3,5]。
1肠道菌群及其免疫功能
肠道菌群为人体肠道的正常微生物群，被认为是人类的“第二基因组”。在人体肠道可以培养到的细菌有400多种，依据数量的多少可以分为主要菌群和次要菌群[6]。主要菌群又可以称为优势菌群，一般在10-100cfu/g以上，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌。优势菌群是对宿主发挥生理功能的菌群，在较大程度上影响整个菌群的功能。次要菌群数量在10-100cfu/g以下，如大肠杆菌和链球菌等，存在潜在致病菌[7]。在肠道中，尽管专性厌氧菌是主要菌群，但这些菌群又依赖于次要菌群的存在，因为后者在增值过程中消耗氧气，保证前者的生长条件[8]。肠道粘液厚层内的聚集体中存在大量细菌，靠近肠道表面的上皮细胞，共生菌荚膜结合免疫系统中的IgA抗体，IgA可增加大肠杆菌、乳双歧杆菌、乳杆菌对上皮细胞的粘附性，建立粘膜细菌群落。疾病状态可能会诱发IgA对病原体和益生菌的免疫反应，从而破坏健康的微生物平衡。
2FMT的治疗现状
2.1粪菌移植的适应症
粪菌移植定义为将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗[10]。目前，FMT应用于临床常规治疗或临床试验的疾病大体包括炎症性肠病（IBD）、IBD合并CDI、肠易激综合征（IBS）[11]，不明原因的腹痛、腹泻、便秘以及非胃肠疾病，如代谢综合征（肥胖、II型糖尿病）[12]、慢性疲劳综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病（多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜）、神经系统疾病、自闭症等。
2.2粪菌的制备
1）将大于50g供体的新鲜粪便样本中加入250mL生理盐水溶液进行初步加工；
2）粪便中的大颗粒物质经不锈钢滤网过滤；
3）冰上转运至实验室并在采集后2h内进行处理；
4）将样本在氮气生物工程厨内进行称重并在匀浆器中进一步匀质处理；
5）浆体继续用更小的不锈钢过滤网去除食物残渣及小颗粒物质；
6）样本以6000r/min速率离心并将沉淀再悬浮于0.9%氯化钠中，最后得到无色无味的粪菌液[13]。
缺点在于人工进行制备效率低质量不可控，粪便中比如寄生虫卵很难分离。有研究表明在厌氧条件，使用水制备混悬液的分辨率高于生理盐水制备的分辨率，但前者的复发率更高。
2.3给药途径
采取何种途径输注，主要取决于病变部位以及所患疾病的特点。目前使用的给药途径有经口服、经鼻胃管、鼻空肠管、胃十二指肠镜、经肠镜及保留灌肠以及经造瘘口等。传统口服方法不会直接损伤皮肤或粘膜，价格低廉而达到治疗目的，但一般患者难以接受[14-16]。口服胶囊的方式已在临床试验中，可为患者提供更好的选择[17]。
3器官移植术后肠道菌群紊乱的发病机制
肝脏的70%的血供来源于肠道回输到门静脉的血液，它是防御肠源性抗原的第一道防线，也最容易暴露在肠源刺激下。故肝移植术后非常容易发生肠道菌群失调。肝移植术后患者常规使用保肝及抗生素，这些药物经肝转化，代谢的物质进入胆汁，经胆总管片排入十二指肠，其中一部分被小肠重吸收，由门静脉回流入肝，最后再经胆汁排入肠道，这就是总所周知的“肝-肠循环”，更加证实肝移植术后发生肠道菌群失调的概率极大[18]。肾移植术后由于急性排斥反应，全身及肠道免疫功能受损。口服霉酚酸酯（MMF）、环孢素（CsA）、他克莫司（FK506）和西罗莫司等抗排斥药物，这些免疫抑制剂能诱发细胞因子大量释放而致顽固性腹泻[19]。同时免疫抑制剂大量并长期使用可导致患者免疫力低下，较容易发生细菌、真菌、病毒感染。经研究表明，已被证实器官移植术后与肠道菌群失调有着密切的相关性。
4粪菌移植在器官移植中的应用现状
器官移植术后顽固性腹泻是指手术后6个月以上，大便次数每日大于4次，持续时间超过1个月，无腹痛和发热，大便常规正常[20]。器官移植术后肠道并发症之一即为腹泻，腹泻严重者可导致水电解质紊乱，甚至死亡。2016年中南大学湘雅附属三医院首次在肾移植术后肠道菌群失调应用粪菌移植，取得了良好的效果。而在肝移植术后应用FMT临床上未见报道。
5粪菌移植的未来
严重肠道细菌感染一般都离不开抗生素，但在所有可以使用的抗生素都无法控制时，最后一根救命稻草可能就是粪菌移植。数据显示，美国每年约有14000人死于难辨梭菌芽孢杆菌感染，而器官移植术后顽固性腹泻常常伴有难辨梭菌感染，所以FMT就成为了治愈现状的新大门。虽然FMT在供体的选择及制备时间上限制存在诸多不足之处，比如从供体排便到新鲜粪菌制备再到输注到患者肠道的时间限制在1小时以内。相信随着肠道微生物学的日益发展，FMT将有望成为一种有前景的治疗器官移植术后肠道菌群紊乱的标准方法之一。
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