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摘要：目的探讨20例46,XX男性综合征患者的临床诊断、染色体及激素特征，并对其进行治疗。方法调查2014年至2017年在郑大三附院男科门诊就诊的20例46，XX男性综合症患者的病例。分析其临床诊断、激素水平和染色体等方面的特点。结果患者平均年龄为27.9岁，平均身高165.3cm。激素数据显示，患者有较高的FSH、LH水平、低TT水平和正常E2、PRL水平。所有患者的核型分析均为46-XX型核型，FISH分析显示这些患者SRY基因均为阳性，并转置到Xp上。有16个病人全部缺失，2个病人所有区域都存在；2个病人AZFb和AZFc区域缺失，AZFa区域存在。结论SRY阳性46-XX男性综合症患者，可在不孕症治疗期间得出确切诊断。虽然这些患者无法生育，但他们可以通过一定的治疗避免雄激素缺乏产生的影响。
关键词：46,XX；男性综合征；激素
本文引用格式：卢慧杰,潘周辉,周秀丽,等.20例46,XX男性综合征临床研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(61):160-161.
Clinical Study in 20 Cases of 46,XX Male Syndrome
LU Hui-jie1,PAN Zhou-hui1*,ZHOU Xiu-li1,CHEN Xuan-xuan1,FU Dong-dong2
(1.The Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou Henan;2.Urology Department,Anyang People's Hospital,Anyang Henan)
ABSTRACT:Objective To explore the clinical diagnosis,chromosome and hormone characteristics of 20 patients with 46，XX male syndrome and to treat them.Methods From 2014 to 2017,20 cases of 46 patients with XX male syndrome were investigated.The characteristics of its clinical diagnosis,hormone level and chromosome were analyzed.Results The average age of patients was 27.9 years old and the average height was 165.3cm.Hormone data showed that patients had higher FSH,LH,low TT and normal E2 and PRL levels.All patients had a karyotype of 46-xx,and FISH analysis showed that SRY gene was positive in these patients and was transferred to Xp.16 patients were missing AZF,and AZF areas were present in 2 patients.In 2 patients,AZFb and AZFc were missing,and AZFa was present.Conclusion SRY positive 46-xx male syndrome can be diagnosed during infertility treatment.Although these patients cannot reproduce,they can avoid the effects of androgen deficiency through certain treatments.
KEY WORDS:46,XX;Male syndrome;Hormone
0引言
46,XX性发育障碍睾丸疾病：是性别决定和分化异常导致的男性性腺性别与染色体性别不相符的一类疾病，染色体核型多表现为46,XX，极少数表现为45,X。该类患者男性外生殖器通常较小，睾丸有时不下垂，呈现隐睾状态。该病是一种罕见的疾病，发病率约为1/20 000~1/40 000[1]。该疾病于1964年由De la Chapelle等人首次报道[2]。
性别决定基因（SRY）位于Y染色体，其在编码睾丸决定因素(TDF)中起着重要作用[3-5]。大约90%的46,XX患者Y染色体中包括SRY基因，其通常转移到X染色体断臂的远端或常染色体上。在46,XX患者中，约有10%SRY基因为阴性，可有不同程度的男性化表现[6-7]。
SRY阳性的46,XX患者通常在青春期后被诊断为性腺机能减退、男子女性型乳房及不孕不育[8]。这些患者通常伴随的临床特征是身高矮小和智力发育正常。
1病例和方法
1.1病例
对2014年至2017年在我院男科门诊就诊的病例进行了调查。检测到20例46,XX性发育障碍睾丸疾病的病例。
1.2方法
对病例资料中的：家族病史和体检报告，BMI，外周血染色体分析，睾丸体积（采用布雷德睾丸体积测量法测量）,血清促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL),总睾酮(TT)、精液分析结果、核型和分子分析结果、DXA骨密度测量报告进行回顾性评估。
1.2.1将需要进行染色体分析的外周血样本(3mL)收集到0.3mL的肝素注射液中。采用常规方法对淋巴细胞培养进行核型分析。采用G带染色技术，获得了550个水平带，并计算了20个中期。
1.2.2SRY基因检测
1)设计与合成引物SRY基因；2)外周血DNA提取参照试剂公司提供的方法步骤提取肝素抗凝外周血粒细胞DNA；3)目的基因片段PCR扩增采用BiomLtra梯度PCR仪进行PCR扩增反应；4)目的基因片段电泳检测经PCR扩增的目的基因片段产物行2%琼脂糖凝胶水平恒压电泳，在紫外透视仪下观察目的条带并及时存档。
2结果
在我们的20例病例中，患者平均年龄为27.9岁，平均身高165.3cm(低于平均水平)，平均体重为73.1kg，平均BMI为26.75。精液分析显示无精子症和平均精液体积为1.74mL。所有病例睾丸体积均较小。右侧睾丸平均体积为3.3mL，左睾丸为2.4mL。病例的一般特征见表1。
激素数据显示，患者E2、PRL水平正常，FSH、LH水平则较高，而T水平较低(表2)。
8例患者具有DXA骨密度测定报告。2名患者腰椎和股骨颈骨出现骨质减少；3名患者腰椎出现骨质减少；2名患者为腰椎骨质疏松症。
由于所有患者在细胞分裂中期观察到X染色体的衍生物，无法完全确定是46,XX。在荧光原位杂交(FISH)分析后，发现所有患者SRY均呈阳性。进一步分析患者AZFa、AZFb和AZFc等区域缺失情况，结果有16个病人全部缺失，2个病人所有区域都存在；2个病人AZFb和AZFc区域缺失，AZFa区域存在。
患者最终的核型为46,XX，最终Fish报告为46,XX(X)t(X)t(X;Y)(p22.3;p11.3)(SRY+)和AZF区域缺失，见表3。
3讨论
46,XX睾丸DSD是一种罕见的性逆转综合征，该病患者的临床特征为核型是女性的46，XX，却具有男性的表现型[6,9]。46,XX男性DSD通常为散发病例[10]，但仍有文献报道显示该病具有少数家族遗传性病例[9]。根据本研究中所有患者的家族史可知，我们所有的患者都是散发型病例。
根据SRY基因的存在或缺失，46、XX睾丸DSD患者可分为SRY阳性和SRY阴性两种。绝大部分SRY阳性的46,XX患者，都具有男性外观和男性生殖器[6]。在青春期之前，还有部分患者可能出现隐睾，此外没有其它临床症状。因此SRY阳性的46,XX患者通常是在青春期晚期或成年期因不孕和（或）小睾丸通过染色体分析进行诊断的[12,13]。有两名患者曾行睾丸固定术，但对隐睾患者来说，不是所有的隐睾患者都需要染色体分析。对于早期行睾丸固定术的无精子症患者，应首先考虑染色体异常的可能性。此外，不育男性的染色体异常率是正常男性的8到10倍[16]。根据流行病学数据，我们一般建议有精子发生缺陷和精子浓度低于1000万/mL的不育男性在进行辅助生殖技术之前，常规进行核型分析[17]。
有学者指出，46,XX男性身高往往比克氏征[7]的男性矮。这可能与Y染色体上的生长控制基因有关，其对生长可能具有一定的影响[16]。在本研究中，患者的平均身高低于正常人群身高。这可能是由于46、XX睾丸DSD患者的Y染色体中没有特定的生长基因。
典型的46,XX睾丸DSD在青少年时期的睾酮水平和游离睾酮水平都是正常的，但当他们成年后，睾酮水平可能会下降，从而导致高性腺性性腺机能减退[17]。本研究的患者睾丸体积较小，大部分小于5mL。虽然在婴儿期睾丸形态可能是正常的，但输精管早期的透明质化会导致精原细胞数量减少[18]。有文献报道，在一名46,XX睾丸DSD的睾丸活检组织中发现了透明样变的输精管[19]。在我们的患者中，每位患者都存在睾丸体积小，性腺性低性腺功能亢进的情况，但是因为这些患者无法通过辅助生殖技术来进行生育，所以并未对这些患者进行睾丸活检。
46,XX睾丸DSD患者具有较低的T浓度，流行病学研究表明，T的低性腺浓度会增加脆性骨折的风险[20,21]。因此，为了降低这些患者骨折的风险，我们需要采取一定的治疗。在开始治疗之前，应先进行骨密度测定，以寻找骨质减少或骨质疏松症[22]。患有骨质疏松的患者可给予维生素D和钙、双磷酸盐或降钙素的治疗，并要求每年进行骨密度的测定，直到结果正常。本研究中，有8名患者进行了骨密度测量，均出现了不同程度的骨质疏松。在我们的初始患者的记录中没有发现骨密度测量。随着临床经验的增加，我们开始进行这些测量并应用替代疗法。在不育诊所中，成年患者的重要部分是阳性46,XX睾丸DSD。但是睾丸素替代品应该给予那些在青春期有临床和/或实验室迹象的雄激素缺乏的病人。
在进行遗传咨询时，由于患者不孕以及X、Y染色体易位的发生，所以本疾病一般不会遗传。但由于患者的父亲染色体可能出现嵌合或者平衡易位，我们通常建议患者的父亲和兄弟也进行染色体分析。
综上所述，在不孕症的治疗过程中，染色体异常，如SRY阳性46,XX睾丸DSD可以在男科门诊得到诊断。虽然这些患者无法生育，但他们可以通过一定的治疗避免雄激素缺乏产生的影响。
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