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摘要：三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）是指三个关键治疗靶点测试呈阴性：人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2），雌激素受体（estrogen receptor，ER），孕激素受体（progesterone receptor，PR）。在乳腺癌中，TNBC占约15%，且在年轻女性患者中更为常见。TNBC具有较高的临床侵袭性，5年死亡率较高，易复发，易转移到内脏器官，并且与BRCA1基因突变有关。在目前临床治疗中，TNBC对内分泌治疗及分子靶向治疗并不敏感，且基本无法从中获益。因此TNBC需要更为高效、敏感的治疗方案。
关键词：三阴性乳腺癌；新辅助化疗；靶向治疗；免疫治疗
本文引用格式：王婉东,段先召,陈洪流.三阴性乳腺癌治疗研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):141-143.
0引言
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，在全球范围内，2018年有大约210万新诊断的女性乳腺癌病例，占女性恶性肿瘤的四分之一[1]。随着经济和社会的迅速发展，乳腺癌的发病率在发展中国家中逐年递增。
乳腺癌是一种有高度异质性的恶性肿瘤，其类型多样，不同类型的乳腺癌其治疗和预后存在明显差异[2]。2013年在St.Gallen乳腺癌国际会议确定了乳腺癌的分子分型:Luminal A、Luminal B型、HER2过表达、基底样型/三阴性型及其他特殊类型乳腺癌[3]。三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）是指三个关键治疗靶点测试呈阴性：人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2），雌激素受体（estrogen receptor，ER），孕激素受体（progesterone receptor，PR）。在乳腺癌中，TNBC占约15%，在年轻女性和非洲裔美国患者中更为常见[4]。TNBC具有较高的临床侵袭性，5年死亡率较高，易复发，易转移到内脏器官，并且与BRCA1基因突变有关[5]。因此，在目前临床治疗中，TNBC对内分泌治疗及分子靶向治疗并不敏感，且基本无法从中获益。本文将就TNBC相关治疗的进展综述如下。
1外科手术治疗
目前，在TNBC的治疗过程中，外科手术治疗仍然是其治疗过程中的重要环节。其手术方式主要有乳腺癌改良根治术、前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy，SLNB)、保留乳房的手术以及乳腺癌腔镜手术[6]。对于腋窝淋巴结阴性的患者，SLNB的临床应用使患者避免了腋窝淋巴结的清扫术(axillary lymph node dissection，ALND)，保留了腋窝的功能，能有效的改善患者术后生活质量。保乳手术（Breast conserving surgery，BCS）是在肿瘤周围的正常组织边缘完全切除乳腺癌。通常接着进行放射治疗（Radiation Therapy，RT）。对于局部复发率和总体存活率而言，BCS相当于总乳房切除术（TM）[7,8]。对于达到保乳指征的TNBC患者，可尽量考虑行保乳术。对于不能保留乳房的患者，可通过新辅助治疗，来提高保乳率。
2TNBC的新辅助化疗/化疗
由于缺乏特异性治疗靶点，化疗是目前唯一获得认可的系统治疗方法，可以改善TNBC的预后。新辅助化疗是TNBC重要的治疗方式，可以检测化疗药物敏感性[9]，使肿瘤的原发病灶缩小，降低肿瘤的分期，为保乳和手术治疗创造更多的机会。
TNBC新辅助化疗主要以细胞毒药物为主，其中以蒽环和紫杉类药物为基础的化疗方案是当前、乳腺癌患者的标准治疗方案[10]，在TNBC治疗中有效性较高。有研究表明，在新辅助化疗中加入铂类可增加BRCA突变的pCR率[11]，4个疗程单药顺铂化疗可使其pCR率达到22%[12]。而在非BRCA突变的TNBC中，铂类的疗效仍需要进一步研究。在蒽环类和紫杉醇类的基础上加用铂类，与其他化疗方案相比具有毒副作用较小，总有效率明显等优势，是目前研究的热点。卡培他滨和吉西他滨是晚期TNBC一线治疗中常用的化疗药物，研究表明[13]，在TNBC新辅助化疗的尝试中，并没有表现出显著的疗效，反而增加了3/4级的不良事件的发生率。目前，对于TNBC患者，尚未建立最佳的新辅助化疗方案，并且在新辅助化疗中正在研究新药和组合以改善预后。
白蛋白结合型紫杉醇是将紫杉醇和白蛋白结合的纳米颗粒制剂。药物中的白蛋白通过特异的GP60/Caveolin-1受体通路,促使白蛋白药物向肿瘤组织快速倾向性转运，在肿瘤病灶的药物浓度比紫杉醇更高[14]。2015年圣安东尼会议上报道，TNBC使用白蛋白紫杉醇组的病理完全缓解率明显高于普通紫杉醇组，毒副反应轻，不良反应发生差异无统计学意义[15]。这种新型制剂较普通紫杉醇疗效高，化疗后毒副反应较轻，目前已逐渐在临床上应用。TNBC全身复发的治疗支柱仍然是化疗。与其它类型乳腺癌
相比，TNBC对化疗的反应缺乏耐久性，且预后差。标准化疗方案对早期TNBC患者敏感且有效，然而，对于全身复发转移的晚期患者通常对当前化疗剂量反应欠佳，并且即使开始化疗时反应较好，但也存在疾病后期进展迅速。因此，对于TNBC患者来说，迫切需要新的且更有针对性治疗方案。
3放射治疗
术后放疗在乳腺癌的综合治疗中扮演着重要的角色。有研究表明，术后放疗能够显著降低TNBC患者的局部复发风险[16]，手术后接受放射治疗的女性比没有放射治疗的患者有更好的乳腺癌特异性生存（Breast cancer specific survival，BCSS）和总生存时间（over all survival，OS）[17,18]。虽然联合放疗的局部控制有效，但也存在放疗抵抗导致局部复发，并且有多种分子靶点和信号通路介导[19]。因此，寻找放射增敏分子靶点，对提高三阴性乳腺癌患者的放疗敏感性有重要意义。
4分子靶向治疗
TNBC具有高度侵袭性，组织学分级高，早期易复发转移，对内分泌治疗及HER-2靶向治疗并不敏感。因此识别TNBC的分子亚型及治疗靶点、开发有效的靶向药物是目前临床治疗亟待解决的问题。Lehmann团队[20]从587个TNBC病例中鉴定出6种亚型，包括2种基底细胞样型（basal-like 1，BL1和basal-like 2，BL2），富含免疫调节亚型（immunomodulatory，IM），间充质型（mesenchymal，M），间质干细胞样亚型（mesenchymal stem-like，MSL）和管腔雄激素受体亚型（luminal androgen receptor，LAR）。BL1富含细胞分裂和DNA损伤反应途径基因。BL2的特征在于生长因子，例如MET和EGFR。M亚型具有高表达与转分化和生长因子（PDGFR，NOTCH，FGFR，TGFbeta）相关的基因。LAR具有雄激素表达和PIK3CA突变。因此，这些亚型具有明确的治疗意义，因为M亚型对免疫疗法可能没有反应，BL1亚型可用铂类和PARP抑制剂治疗，LAR亚型用PI3K抑制剂和雄激素受体拮抗剂治疗应该最有效。这些重要的分子生物学特征可为TNBC的靶向治疗提供重要依据[21,22]。
4.1抗多聚（ADP-核糖）聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂
BRCA1和BRCA2作为两种重要的抑癌基因，其缺失可导致DNA损伤。PARP抑制剂可通过靶向治疗BRCA1/2突变的TNBC而发挥疗效[23]。奥拉帕尼是第一个被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMEA)批准临床用于种系BRCA突变相关晚期难治性卵巢癌的PARP抑制剂，并且在美国用于治疗患有人表皮生长因子受体2型（HER2）阴性转移性乳腺癌和种系BRCA1/2突变的患者。并于2018年8月在中国正式上市。有研究表明，单独使用PARP抑制剂(奥拉帕尼)治疗BRCA缺陷性乳腺癌的总体反应率为22%~41%[24]。在对BRCA1/2突变患者的标准治疗中，联合使用铂类和PARP抑制剂可减缓肿瘤生长速度[25]。
4.2血管内皮生长因子抑制剂
TNBC是一种高度增殖的肿瘤，在其发展的所有阶段都需要持续的血管生成。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达水平是早期乳腺癌的独立预后因素，VEGF高表达提示肿瘤恶性度高，易复发转移，无病生存期短，总生存率低。与其他类型的乳腺癌相比，VEGF的水平在TNBC中更高。VEGF抑制剂可以阻断肿瘤新生血管的生长。有研究表明，贝伐单抗（VEGF抑制剂）加入到TNBC标准化疗方案中是有益的[26]，且对晚期TNBC患者有一定的治疗效果[27]。然而，由于大量证据表明[28]，贝伐单抗用于治疗乳腺癌（包括TNBC）缺乏明显疗效，且用药后存在明显的不良反应[29]，因此FDA批准贝伐单抗治疗乳腺癌已被撤销。目前，其他抗血管生成药物（抗VEGFR酪氨酸激酶抑制剂、舒尼替尼和索拉非尼）正在新辅助治疗中进行研究。
4.3人类表皮生长因子受体抑制剂
人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）由几种跨膜糖蛋白组成[30]。激活EGFR突变可以导致不受控制的细胞增殖和存活[31]。EGFR能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管生成等。抗EGFR治疗,包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)以及单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb),已被开发并用于部分人类癌症的治疗，特别是非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌和结肠直肠癌等。因此，EGFR可能成为TNBC中有吸引力的治疗靶点。目前，关于单克隆抗体西妥昔单抗在TNBC患者临床疗效研究，多与铂类药物联用。有研究报道,单独应用西妥昔单抗的反应率为6%,西妥昔单抗联合卡铂的反应率为16%[32]。西妥昔单抗联合顺铂治疗TNBC的Ⅲ期临床试验结果显示，联合治疗的ORR为20%，与单用顺铂的10%比较，差异无统计学意义（P>0.05）[33]。由于各研究结果并不一致，西妥昔单抗应用于中晚期TNBC患者治疗的效果存在较大争议，且仅凭已报告的临床试验尚不能确定其临床效果。
4.4PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂
PI3K/AKT/mTOR通路过度激活后可促进细胞过度增殖，抑制细胞凋亡，促使细胞分化异常以及参与细胞自噬等，从而导致肿瘤形成、促进肿瘤转移[34]。有研究表明[35]，与单用紫杉醇相比，Ipatasertib（一种AKT抑制剂）联合紫杉醇可改善TNBC患者的PFS，这表明PI3K途径靶向疗法可能会使一部分患者获益。目前已有部分mTOR抑制剂（依维莫斯、西罗莫司、地磷莫斯）被批准用于乳腺癌的治疗[36]，然而用于三阴性乳腺癌的mTOR抑制剂还处于Ⅰ期临床试验中。针对PI3K-Akt-m TOR信号通路靶向治疗的药物大多都在临床试验中，目前尚无有意义的治疗结果推出。
4.5雄激素受体阻滞剂
TNBC的一部分过度表达雄激素受体，即LAR-TNBC，对化疗反应较差。已有研究表明，LAR对雄激素受体拮抗剂（比卡鲁胺）具有独特的敏感性[37]。Enzalutamide是一种新一代雄激素受体拮抗剂，FDA已批准用于治疗前列腺癌。一项II期试验纳入了118例雄激素受体阳性TNBC患者，其中患者每日接受恩杂鲁胺，临床受益率为33%[38]，表明雄激素受体阻滞剂可用于晚期LAR-TNBC患者。
近年来对TNBC的靶向治疗研究的多种靶点已被尝试，除上述五类靶向药物外还有一些靶向药物，如埃博霉素、Src酪氨酸激酶抑制剂等，仍处在临床科学研究及探索阶段。随着研究的进展,未来将会有更敏感的靶点被发现。
5免疫治疗
癌症免疫疗法是指利用患者自身的免疫系统来特异性攻击和杀死肿瘤细胞的一系列策略。研究表明TNBC与肿瘤免疫浸润有关，细胞和分子免疫疗法可能是TNBC中非常有前景的治疗方法。目前各种不同的免疫疗法正在进行临床试验。其中，免疫检查点阻断抗体如抗程序性死亡受体1(programmed death receptor 1,PD-1)/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand-1，PD-L1）特别活跃。当前研究中[39-41]，单克隆抗PD-1 pembrolizumab和PD-L1抑制剂atezolizumab在治疗TNBC中显示出比较可观的前景。有研究表明[42]，PD-L1抑制剂atezolizumab（Tecentriq）与化疗药物（Abraxane,白蛋白紫杉醇）的联合疗法可延长转移性三阴性乳腺癌患者的无进展生存期，且不良事件与每种药剂的已知安全性概况一致。
6中医中药治疗
对于乳腺癌的认知早在隋朝时期就有记载，乳腺癌的病因病机为：外感六淫和内伤七情[43]。古代中医对乳腺癌的治疗,主要以内治为主,也可配合灸法。近年来，对TNBC的治疗，中医采用整体观念、扶正祛邪、随症加减等方法，展现出独特优势并逐渐成为TNBC综合治疗的重要部分。雷珊珊等[44]研究表明，乳腺癌改良根治术后连续服用一年半槐耳颗粒后，生活质量、DFS、及免疫力都有较提高。宋小青等[45]研究发现，TNBC患者服用3年以上柴胡疏肝散加减方，配合临证加减，发现患者DFS、OS提高,复发和转移减少。化疗联合中药复方治疗可以降低三阴性乳腺癌的复发与转移率。但是，大部分中药治疗癌症的作用机制尚未明确，中医药治疗TNBC的基础研究还不足。因此，仍需要大样本数据的支持。
综上所述，与乳腺癌的其他亚型相比，TNBC易转移且生存期短，治疗方案的选择较少，反应缺乏耐久性。目前由于TNBC的治疗效果有限，所以迫切需要更有效的治疗方法来改善TNBC患者的预后。因此，更好地了解TNBC的肿瘤发生、进展，以及其表型的异质性，从而有针对性的设计该疾病的新型个体化治疗方案尤为重要。
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