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摘要：结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症。它易于筛查，因为它发生在癌前，潜伏，早期可以治愈的阶段。CRC筛查可以使用直接或间接测试，也可以通过机会性或有组织的程序进行。大多数CRCs是在60岁以后诊断出来的；大多数筛查项目适用于50至75岁的人。筛查通过早期检测结直肠癌来降低疾病的特异性死亡率，通过检测癌前息肉降低结直肠癌发生率，而癌前息肉随后可被切除。在随机对照试验(RCT)中，发现愈创木酚粪便潜血检测(gFOBt)可将CRC死亡率降低13%至33%。粪便免疫化学检测(FIT)与无筛查相比虽无RCT数据，但优于gFOBt。软性乙状结肠镜(FS)试验显示，CRC发生率降低了18%，死亡率降低了28%。目前，用于结肠镜检查的RCT证据很少。虽然尚未得到随机对照试验的证实，但结肠镜检查很可能是个体最佳的筛查方式。从人口的角度来看，有组织的项目优于机会筛选。然而，没有一个国家能够提供有组织的全人群结肠镜检查。因此，使用更便宜的模式(如FS/FIT)组织的项目可以根据预算和容量进行调整。
关键词：结直肠肿瘤；筛查；便潜血；结肠镜检查
本文引用格式：王杰,侯明星,程海东,等.结直肠癌早期筛查方法及前景[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):129-130.
0引言
结直肠癌（Colorectal Cancer,CRC）也被称为大肠癌，主要包括结肠癌与直肠癌两大类，发生在结肠（大肠）或直肠中，是常见的消化道恶性肿瘤。从2018年国家癌症中心发布的统计结果看，结直肠癌粗发病率27.08/十万人，ASIRW17.52/十万人，目前我国每年新增结直肠癌确诊病例37.0万例，每年死亡患者多达18.0万人,结直肠癌粗死亡率13.13/十万人，ASMRW7.91/十万人。
[1]所有地区城市发病率/死亡率均高于农村，早期筛查是遏制结直肠癌高发的有效措施之一，因为结直肠癌具有缓慢的自然病程和明确的癌前病变，目前已经被世界卫生组织列为最适合进行早期筛查和预防的癌症之一。目前现有的结直肠癌筛查手段主要有：粪便隐血试验，其他新型检测方法，内窥镜检查，影像学检查。
1粪便潜血实验
随着结直肠癌肿瘤体积的增大，它们出血的风险也在逐渐增加。但是，这种出血通常是隐性的,间歇性的。gFOBt可以检测粪便中血红素的存在，从而检测CRC出血。本试验中，将粪便放在浸有愈创木酚的试纸上;在血红素存在的条件下，二者发生过氧化物酶反应，导致纸张变蓝。这是一个定性的评估，由检测者来判定试纸的颜色变化是否达到阳性标准。检测结果阳性的患者随后会被建议进行诊断性检查，通常是结肠镜检查。
为了排除CRC出血的潜在性和间断性，通常需要从几个单独的粪便样本中取样。该测试也不是针对人类血液的:粪便样本中的任何血红素都可以与试剂相互作用，包括摄入红肉中的非人类血红素。天然过氧化物酶水平高的食物(如辣根、西兰花、花椰菜或哈密瓜)也能引起阳性反应。改变饮食可能会使假阳性率降低，但这样做的话增加了实验的复杂性，从而导致参与率的降低。与其他筛查方法相比，gFOBt的局限性是对腺瘤和结直肠癌的检测灵敏度较低,但是因为其普及率高、成本低于免疫化学检测，方法成熟，经随机对照试验(RCT)证实的降低结直肠癌死亡率的有效性，使其成为结直肠癌早期筛查中最常用的粪便潜血检测方法。相比之下，到目前为止还没有进行粪便免疫化学检测(FIT)的随机对照试验证据。
一个耗时两年的包含三项筛查共计172000人的数据的meta分析显示，应用gFOBt筛查可使CRC的死亡率降低15%[5]。可是，由于gFOBt对晚期腺瘤的敏感性较低11%-41%，而FS的敏感性为50%-81%，因此它在降低CRC发病率方面可能效果较差。许多因素导致受试者拒绝参与筛查,包括社会经济地位、种族、年龄和性别。检测程序本身的性质也被认为是大众不参与CRC筛查的原因之一:这是许多基于gFOBt的项目正在转向基于FIT的筛查的原因之一[9]。
2免疫法粪便潜血hostochemical testing
FIT使用针对人类血红蛋白的单克隆或多克隆抗体分析粪便样本中是否有血液。当血红蛋白存在时，它与抗体形成复合物，抗体可以被量化。与gFOBt相比，FIT有几个优点。与gFOBt不同，它不受来自食物的假阳性结果的影响，因为它是特异性针对人类血红蛋白的。FIT需要更少的采样周期，通常只需要一个样本。与gFOBt相比，它对于GI较低的出血源也更有特异性。拟合精度的meta分析表明，其对CRC的总体合并敏感性为0.79(95%CI,0.69-0.86)，特异性为0.94(95%CI,0.92-0.95)[10]。对现有文献的回顾表明，随着阈值水平的增加，CRC和晚期腺瘤的阳性率降低，特异性和阳性预测值增加。[4]目前还没针对行FIT筛查与不做任何筛查对CRC发病率是否有影响的试验，但是已经报道了FIT与gFOBt对CRC发病率影响的比较。据报道，即使排除了对gFOBt的饮食限制，FIT的参与率仍比gFOBt高12%[12]。
3其他筛查方法
(1)粪便DNA检测是一个正在发展的研究领域。从粪便样本中分析肿瘤的DNA标记。因为CRC和高级别的腺瘤细胞包含异常DNA标记(如甲基化异常的启动子区域,K-RAS基因突变,和β-actin)。早期粪便DNA检测只检测到一种标记物，但较新的检测是多靶点的，其与FIT相比对晚期腺瘤(42%对23%)和结直肠癌(92%对72%)显示出更高的敏感性。[13]然而，这种灵敏度的提高是以较高的假阳性率为代价的(16%对FIT的7%)，因此将会增加内镜检查的需求量。其他粪便检测，如RNA标记、蛋白质标记和基于微生物的生物标记研究也在进行中，这些方法要在CRC筛查中普遍使用，还需要进一步的研究工作。目前限制因素与高成本和可行性有关，因为需要采集大量大便做检测。
(2)外周血游离肿瘤DNA(Cell-free Circulating Tumor DNA,ctDNA)是由肿瘤细胞释放到血浆中的单链或者双链DNA片段，携带有与原发肿瘤组织相一致的分子遗传学信息。通过对ctDNA进行基因测序，可以反映肿瘤患者体内各个部位实体瘤组织中的基因突变情况，不仅能及时评估治疗效果，而且可以作为一种临床随访的重要指标，对于某些诊断困难而且肿瘤组织难以获取的患者也可以避免反复进行具有创伤性的组织活检。因此，近年来ctDNA作为侵入性较低的“液体活检”标志物,逐渐成为了癌症诊断治疗研究的一大热点。循环肿瘤ctDNA基因分型作为一种代表肿瘤异质性的微创方法在RAS基因突变评估方面具有明显的优势。在评估ctDNA作为确定基线RAS状态的替代方法的使
用，以及作为常规临床实践的组成部分在治疗期间对RAS突变的后续监测[7,24]。
4内镜检查
(1)内镜可用于筛查无症状的结直肠癌，目的是将诊断转向早期筛查，从而降低结直肠癌的死亡率。内镜还可以检测和切除腺瘤，阻断腺瘤-癌的序列，预防癌症的发展，从而降低结直肠癌的发病率。后一种策略是支持FS筛选的主要原理。软性乙状结肠镜（FS）使用插入远端结肠的软性内窥镜筛查腺瘤，其目的是至少检查直肠和乙状结肠，尽可能检查结肠脾曲。在实际操作中，需要进行肠道准备(灌肠与经口全消化道清洁洗肠)、进镜的深度、药物的使用(无药物、恩托诺或静脉镇静)以及结肠镜检查的转诊阈值各不相同。FS筛查用于年龄范围较低的人群时的主要目的是筛查和治疗性切除癌前腺瘤性息肉，预防其进展为癌症。综合分析这些研究使用FS筛查将会使CRC发病率减少18%,CRC死亡率下降28%[14]。与gFOBt或FIT相比，FS对于晚期肿瘤（高级别腺瘤和结直肠癌）具有更高的检出率,但对晚期腺瘤和CRC的特异性和敏感性均低于结肠镜检查。
考虑生存利益的meta分析[2],(超过数年的生存期的长远利益与短暂的肠镜检查时的痛苦参与者会更愿意选择哪个)建议FS可能是一个适合老年人的筛查试验(相比没有筛查),患者的十年以上生存率大大提高，并且绝对患病风险以每9.4年下降千分之一的速度降低[11]。一份关于FS筛查的综述表明gFOBt有类似的有效性，但由于没有比较这两种筛查过程的试验数据，因此不能得出一种方法优于另一种方法的结论。
(2)使用柔性结肠镜对整个结肠进行结肠镜检查是结直肠癌的“金标准”检查。结肠镜检查的主要目的是明确结直肠癌，其次是检出和切除腺瘤。它允许直接评估整个结肠黏膜，虽然可视化很少是100%。结肠镜检查后结直肠癌(PCCRC，结肠镜检查阴性后3年内诊断出的结直肠癌)提示结肠镜检查可能遗漏了癌症或癌前息肉。结肠镜检查很少被作为首选的筛查方式，在那些提供机会性筛查的国家中，只有波兰以结肠镜检查为主要筛查手段进行了有组织的筛查项目。该项目最初是一个机会性筛查项目，从2012年开始，随机选择55至64岁的人群立即或推迟进行肠镜。在美国，指南建议结肠镜检查从50岁开始，每10年进行1次。这种筛查是机会性的，由患者的医疗保健提供者提供，不属于有组织的项目。
虽然有强有力的证据支持内镜检查的使用，但目前几乎没有证据表明结肠镜检查在降低死亡率方面优于FS。两项大规模的随机对照试验正在探索结肠镜检查的结果[16,17]，但预计要到下一个十年才会有结果。接受结肠镜检查的病人的队列研究结果显示切除息肉可使结直肠癌的发生率降低90%[18]，但这些并不是无症状人群。在大多数国家，结肠镜检查是继FS或粪便潜血检测(使用gFOBt或FIT)之后的第二步筛查程序[3]。
(3)结肠胶囊内窥镜(CCE)需要对大肠进行微创评估，这个评估与结肠镜检查相似，需要进行肠道清洁。CCE的两项meta分析显示，该方法对所有息肉的检测灵敏度为71%-73%，对重要发现(定义为任何6毫米或更大或超过3个息肉)的检测灵敏度为68%-69%，特异性分别为75%-89%和82%-86%[20]。虽然这些发现与其他非侵入性措施有可比性，但人们对其准确性提出了担忧，尤其是在考虑肠道准备时;一项研究显示，只有52%的病例肠道准备良好或极好，随后结肠镜检查中腺瘤和癌症的检出率更高[21]。当然应该指出的是因为CCE不能用于获得组织学样本，在CCE中发现病变的个体需要结肠镜检查来去除已识别的病变。它的筛查效果在广大患者身上得到了验证，而且对于CRC筛查参与率较低的地区也有着较高的接受度[22]。CCE是一种潜在的有吸引力的CRC筛查方法，但目前受到可用性、费用和如果发现病变需要进一步的检查的限制，需要进一步的研究才能使其成为普遍使用
5放射学计算机层析结肠镜检查
放射学计算机层析结肠镜检查(CTC;虚拟结肠镜检查)可用于评估结直肠癌的肠道，无论是作为一种初始筛查方式，还是在gFOBt/FIT之后，其方法与结肠镜检查相同。它需要用泻药清洗肠道，也可以用粪便标记的非泻药肠道制剂(其中使用口腔对比和数字图像处理，以提供肠道的CT视图)。二氧化碳通过一个小的直肠导管进入肠道。在一个多中心RCT比较CTC和结肠镜检查的症状患者，发现癌症或大息肉的检出率是相同的，这两种方法(11%)。对于大于1cm的病变，CTC与结肠镜检查结果相当，但对于较小的病变，CTC的敏感性下降到50%[9]。CTC对CRC和大息肉的检出率明显高于钡灌肠[19]，故钡灌肠不再适合筛查。CTC已被证明比钡灌肠更容易被患者接受，患者满意度更高，疼痛、恶心、呕吐和风也更少。在随机试验中，将CTC与结肠镜检查相比较，前者的初始满意度较高，但在较长时间的随访和后续调查后，接受初始结肠镜检查的个体更满意。
6结论
结直肠癌仍是世界范围内死亡的主要原因。它相对缓慢的自然病史和漫长的明显的可治疗的癌前阶段使其非常适合筛检。应对那些由于家族史或其他原因而使患结直肠癌风险增加的人进行筛查，但向无症状人群提供筛查也是可行的。目前有几种常用的筛查方法，包括粪便检查、结肠镜检查、FS和CTC。其他新的方法正在调查中，尽管它们的效果还没有准确评价。对于个体来说，肠道的金标准检查是结肠镜。尽管没有RCT数据证实这是最佳的筛查方式。在人群层面上，有组织的筛查方案比机会性筛查更可取。因此，需要根据资源的可获得性量身定做，以满足人群的需要。FIT和FS等方法是可负担的，已被证明在有组织的筛查方案中使用是可行的，已被证明可降低CRC的发病率和死亡率。
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