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摘要：肺炎支原体肺炎（Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia，MPP）是常见的社区获得性肺炎（Community Acquired Pneumonia，CAP）之一。其发病机制尚不明确，主要有滑行学说,免疫损伤学说和一些特殊的毒素的表达等。本文主要对MPP发病机制进行综述。
关键词：儿童；肺炎支原体；发病机制；研究进展
本文引用格式：铁宝,图雅.儿童肺炎支原体肺炎发病机制研究新进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):121-122.
New Research Progress on Pathogenesis of Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in Children
TIE Bao1,TU Ya2
(1.Inner Mongolia Medical University,Huhhot Inner Mongolia;2.Inner Mongolia Maternity And Child Health Care Hospital,Huhhot Inner Mongolia)
ABSTRACT:Mycoplasma pneumoniae pneumonia is one of the common community acquired pneumonia.The pathogenesis is still unclear and is considered to be attributed to gliding theory，immune injury andthe expression of some special toxics.This article reviews the pathogenesis of MPP.
KEY WORDS:Children;Mycoplosma pneumonia;Pathogenesis;Research progress
0引言
肺炎支原体肺炎（Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia，MPP）是儿童常见社区获得性肺炎（Community Acquired Pneumonia，CAP），在3至7年内可发生1次暴发流行[1]。其中学龄期儿童为感染多发人群，重症感染往往发生在年龄较大的儿童和青少年。然而，2010-2011年欧洲流行病期间的报告显示，4岁以下儿童感染率较前升高[2]。肺炎支原体感染致病机制复杂，所致肺内炎症轻重不一。轻症患儿可呈自限性经过，但重症患儿病程长，肺内、外并发症多，可累及全身多个系统，甚至威胁患儿生命[3]。肺炎支原体是呼吸道的重要细菌性病原体，占社区获得性肺炎的20-30%。它还涉及其他肺部疾病，包括哮喘等，肺外表现包括神经、胃肠和皮肤疾病[4-5]。因此准确评估患儿病情，及时采取合适的治疗，减轻患儿痛苦，同时减少其家庭经济负担，尤为重要。
1发病机制
1.1滑行学说
MP是大小介于细菌与病毒之间，能独立生存并能进行自我复制的革兰染色阴性，无细胞壁，形态不一的最小原核微生物。电镜下能见到在细胞极处向外膨出的膜突起，叫“细胞附着器”。此附着器由表面结构和内部结构组成，内部结构又可分为核心结构和半透明区域两部分。核心结构可以进一步分为三个部分：“终端按钮”，“成对板”和“碗（轮）复合体”，这些结构具有多种作用，主要的功能是细胞器形成和维持以及力的产生和传递[6-8]。P1粘附素（MPN141），由170kDa跨膜蛋白与其他两种蛋白质形成粘附素复合物，是表面结构的主要组成部分。其中P1粘附素也叫Pl蛋白，直接参与宿主表面上的唾液酸化寡糖结合。是一种由1627个氨基酸构成的蛋白质，定位于附着细胞器的整个表面[9]。p1粘附素在附着细胞器的组织中起着重要作用，并在病菌的滑行运动中起着重要作用。因此P1蛋白为病原菌在宿主呼吸道上皮成功定植的条件。肺炎支原体进入机体后，通过由Pl蛋白构成的附着器，黏附于宿主细胞。宿主表面含有唾液酸化的寡糖。唾液酸是神经氨酸衍生物最常见的成员之一，一般将N-乙酰神经氨酸称为唾液酸。支原体侵入机体组织后以1m/s的速度沿着细胞器的方向滑动，至碗形复合体中，并且通过终端按钮中的P65和P30有效地传输到固定到单元前部的成对板。然后，将发生附着细胞器的伸展和缩回。该运动通过半透明区域和/或表面上的复杂阵列的变形传递到P1粘附素复合物。然后P1粘附素复合物将在宿主表面上用唾液酸化的寡糖重复捕。然后，附着细胞器将拉动连接到碗状复合体后端的细胞的其他部分，从而导致细胞运动，来逃避宿主免疫系统黏膜纤毛的清除和吞噬细胞的吞噬，以达到定植于宿主内，并且产生多种有毒物质，造成上皮细胞损害，使细胞发生肿胀、空泡变性、纤毛破坏、纤毛运动减弱甚至停止，最终导致细胞坏死、脱落，而致病[5,10-12]。寄生和致病性方面支原体菌株的黏附能力与其致病性相关，当支原体菌株丧失其细胞粘附能力时，它很容易被宿主清除[13]。
1.2免疫损伤学说
1.2.1细胞免疫
在人体正常的免疫反应中，有很多免疫细胞参与并维持平衡。当病原体侵入时这一平衡被打破，发生免疫紊乱，继而造成机体组织、器官的损害。YOUN和LEE等[14]发现，MP感染后机体会产生以淋巴细胞占优势的免疫反应。其中CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞（辅助性T或调节性T淋巴细胞，即TH细胞）、CD8+T淋巴细胞（抑制性T或细胞毒性T淋巴细胞，即Ts细胞）在免疫应答中发挥不同的作用。CD4+T淋巴细胞，也叫TH细胞，可以通过自身分泌的细胞因子和它所表达的表面分子调节免疫网络中其他细胞的生物学活性，对免疫反应的整个过程和免疫反应的强弱起到关键作用。CD8+T淋巴细胞之所以被称之为细胞毒性T淋巴细胞，是因为它可以直接杀伤被病原体感染的细胞。正常情况下，CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞比值处于动态平衡，维持机体细胞免疫和体液免疫功能的稳定[15]。当这一平衡被打破时，病原体侵入机体内，而致病。Redistic等[16]研究显示，MPP患儿血CD4+T/CD8+T值明显下降，其中CD8+T淋巴细胞阳性率显著上升，CD4+T淋巴细胞阳性率显著下降，在重症MPP患儿中，尤其明显。对于TH细胞来说，可分为TH1和TH2细胞，前者可以介导细胞免疫应答，通过分泌具有增强杀伤炎症细胞的细胞毒性作用的INF-γ、IL-2、IL-12、TNF-β等促炎因子。其中，通常采用INF-γ活性来间接反映TH1细胞功能。而后者介导体液免疫应答，通过产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子来促进抗体的产生，其中IL-4活性代表TH2功能。MPP存在着TH1/TH2比例的失衡，具体哪一细胞因子反应占优势，目前尚不明确。部分研究显示TH2细胞在MP致病过程中起主要作用，而TH1细胞则起到抵抗MP感染和抑制炎症反应[17-18]。其中,赵淑琴、罗征象等[19-20]学者的研究认为，TH2分泌的细胞因子反应占优势。然而，Tanaka等[21-22]报道MPP急性期TH1细胞因子可能起重要作用。也有一部分学者认为MP感染后机体存在从TH1向TH2转变的细胞免疫反应过程[23]。
1.2.2体液免疫
关于体液免疫的说法有很多种。其中，多项研究显示MP具有淋巴细胞多克隆激活剂的能力[24-25]。MP感染后使原有的免疫反应进一步增强[3,14]。在疾病不同时期血清中总免疫球蛋白、免疫球蛋白A（IgA）、IgM和IgG的、特异性IgE水平均不同。在感染期间特异性IgE产生。其余的均在恢复期期产生增加。杨莉，李海浪[26]在2000年-2002年对59例肺炎患儿进行血清IgG、IgM、总补体活性(CH50)、补体C3和循环免疫复合物(CIC)测定，结果发现免疫复合物介导损伤与MP肺炎的发病有关，这一结果与Harjack等[26]的结果一致。此外，Aurora等[27]通过研究发现，若长期接触MP，缺乏B淋巴细胞的实验小鼠较正常小鼠，气管壁上的血管、淋巴管和上皮细胞增殖与重建明显减少，因此B淋巴细胞及B1淋巴细胞介导的体液免疫在MP感染过程中起着重要的作用。Stelmach等[28]通过实验证实，MPP患儿外周血的IgA、IgM、IgG的水平显著升高，而Hong[29]也发现，MPP患儿体内IgE水平明显增高。故体液免疫参与MPP的致病过程。
1.2.3炎性细胞因子
多项研究认为免疫系统以及细胞因子在MPP发生、发展中发挥了重要作用[17,18,30]。在人类单核细胞系THP-1中，促炎细胞因子的诱导依赖于肺炎支原体的细胞粘附特性。肺炎支原体野生型菌株是一种具有细胞粘附能力的，可诱导促炎细胞因子。这些细胞因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）等。野生型菌株内含有炎性小体，它是由24核苷酸结合域、富含亮氨酸的重复序列（nlr）蛋白、与凋亡相关的S细胞因子组成的一种蛋白复合物。23炎症小体由ATP供能，对各种信号作出反应并参与caspase-1活化。活性胱天蛋白酶-1由20000和10000分子组成。重量多肽（p20和p10）来源于一种细胞溶质前体蛋白（p45）。当活性caspase-1在炎症小体内被激活后，p20和p10都从细胞质释放到细胞外[31]。野生型菌株的感染释放出高浓度的活性caspase-1 p20，但热灭活肺炎支原体和细胞粘附缺陷突变体，p20的释放降低。细胞粘附性肺炎支原体诱导了caspase-1活化和IL-1β成熟，但细胞中仅释放出前体IL-1β，促进IL-1β的成熟[32]。细胞外ATP是一种危险信号，与相应的受体结合来警告免疫系统，细胞黏附性肺炎支原体通过“ATP自分泌系统”激活炎症小体，从而释放IL-1β。故ATP促进炎症小体激活活性胱天蛋白酶-1，从而增加了IL-1β前体的释放。Mehta[33]表明支原体与呼吸上皮的细胞粘附、局部宿主细胞损伤和过度表达的不适当免疫反应似乎与脂蛋白有关，而这些脂蛋白的激活依赖于Toll样受体1（TLR1）、TLR2和TLR6。具有模式识别受体功能的toll样受体在宿主对入侵微生物的早期先天识别和炎症反应中起着关键作用。
细胞粘附和炎症反应之间互相关联。一种具有细胞粘附能力的肺炎支原体野生型菌株，可诱导促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β，而热灭活的肺炎支原体或细胞粘附缺陷突变体可诱导的促炎性细胞因子明显少于野生型菌株。肺炎支原体的野生型菌株以一种内吞作用独立的方式诱导了TNF-α和IL1β的前体，并激活了活性caspase-1的产生和ATP的排出，促进了IL-1β的成熟。
1.3获得性呼吸窘迫综合征（CARDS）毒素表达
MP与许多细菌性病原体不同，肺炎支原体并不产生经典的内外毒素。Kannan和Baseman[34]发现了一种毒力因子（MPN372），该因子可能导致呼吸道细胞损伤和与人类肺炎支原体感染相关的其他并发症。学者将其命名为社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（CARDS），结构与百日咳毒素类似的ADP核糖基转移酶（ART）活性的毒力因子，它与人类细胞蛋白质相似又不同，可以绕过宿主防御，以便在体内定殖、繁殖、内化、持续和传播，导致机体组织紊乱、炎症和气道功能障碍以及细胞空泡化等。
2小结
近年来，重症及难治性MPP病例越来越多，发病年龄趋于低龄化，发病率日渐增长。研究其发病机制有利于临床早期识别、诊断、治疗，从而缩短病程，减少并发症的发生，从而提高患儿的生活质量及减轻家庭及社会负担。
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