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摘要：在我国，消化道肿瘤的发病率逐年增高，而早期诊断及治疗的手段仍然有限。因此，寻找一种便捷、高效和经济的筛查方法显得尤为重要。目前很多研究发现血管生成素-2（Angiogenin-2）与多种消化道肿瘤的发生、发展及转移密切相关。本文就血管生成素-2在消化道肿瘤中的表达及意义作一探讨。
关键词：Ang-2；食管癌；胃癌；大肠癌；临床意义
本文引用格式：马吉玲,马臻棋.Ang-2在常见消化道肿瘤中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):103-104,106.
0引言
随着生活水平提高，我国肝癌、食管癌、胃癌、结直肠癌等消化系统肿瘤发病率逐年上升[1]。因此积极诊断和治疗对控制和减少消化道肿瘤发病具有重要意义。最新研究发现血清中血管生成素（Angiogenin,Ang）含量水平比血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、vWf(von Willebrand factor)、sE-SLT(soluble E-selectin)等生长因子更具有作为肿瘤标志物的潜能[2]。血管生成素(Angiogenin，Ang)作为脊椎动物特异性分泌型核糖核酸酶的成员.目前已被认为通过调节细胞的增殖、存活、迁移、侵袭和/或分化而在各种生理和病理过程中发挥重要作用。Ang具有很弱的核糖核酸溶解活性，这是其生物学功能的关键，并通过激活不同靶细胞内不同的信号转导途径来发挥其功能[3]。Ang-2是血管生成素成员之一,它特异性与酪氨酸激酶受体（Tie）结合，形成Ang2/Tie2通路，降低血管内皮细胞结构的稳定，促使血管生成，是介导肿瘤血管生成的重要通路之一[4]。Ang-2特异性表达在多种肿瘤边缘的血管生成区,可能参与肿瘤血管新生的起始及进展过程，在肿瘤的生长、转移、血管的生成过程中发挥关键作用[5]。现就Ang-2在消化道肿瘤的研究进展作一综述，以期为消化道肿瘤早期诊断、治疗及预后提供思路。
1Ang-2在肿瘤血管形成中的作用
Ang是一种分泌型生长因子，存在于正常人的血浆、羊水、肿瘤微环境和脑脊液中。事实上，Ang参与了许多其他病理生理过程，包括肿瘤发生、神经保护、炎症、天然免疫、生殖和受损组织的再生[3]。肿瘤发生是一个多步骤的过程，不仅涉及肿瘤细胞的遗传和表观遗传变化，而且还涉及肿瘤微环境的选择性支持条件。现有资料表明，Ang影响肿瘤发生的各个阶段，包括保护肿瘤细胞不受生存条件的影响，促进肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞迁移和侵袭，诱导血管生成[3]。目前大量研究发现Ang-2过表达于多种肿瘤细胞，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌和胃癌等[6-8]。VEGF可促进肿瘤血管生成，同时可以增加血管通透性，进而导致肿瘤的侵袭和转移[9]。Ang-2与VEGF共同参与肿瘤血管生成，且相互调节。临床研究表明，癌症患者肿瘤细胞中Ang-2、VEGF的表达水平明显升高[10-11]，且Ang-2与VEGF同时高表达的肿瘤患者预3β/Snail/E-cad信号通路，促进肿瘤转移[18-19]。
2Ang-2与食管癌
食管癌是常见的消化道肿瘤，我国是世界上食管癌高发地区之一，多见于40岁以上人群，其发病率逐年递增，严重威胁患者的身心健康[20]。Ang-2在肿瘤血管生成中发挥调节作用。Tong[21]等通过AAH-BLG-507蛋白芯片对早期食管鳞癌患者的蛋白差异表达进行了分析,发现早期食管鳞癌患者血清Ang-2的表达水平显著升高，其可能主要参与血管生成、信号转导、细胞增殖和迁移，与食管鳞癌的发生发展密切相关。这与Zhou[22]等研究相符。王永连[23]等研究发现,在食管鳞癌组织中，Ang-2的表达可能与分化程度、有无淋巴结转移、浸润深度有关。刘少平[24]等通过实时荧光定量RT-PCR检测68例食管癌患者术前与术后外周血Ang-2mRNA表达量的变化发现食管癌术前外周血Ang-2mRNA表达量升高与食管癌发生发展密切相关，术后外周血Ang-2mRNA表达量显著下降，反映了手术治疗的效果。外周血Ang-2mRNA表达量越高，临床分期越晚。因此Ang-2可能在食管癌的诊断及判断预后中发挥着重要作用。
3Ang-2与胃癌
胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一,其生长、浸润和转移必须依赖肿瘤血管生成。Hüseyin Engin[25]等采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定胃癌患者血清中Ang-1、Ang-2和Tie-2的含量，结果显示胃癌患者血清Ang-2和Tie-2浓度明显高于对照组，而Ang-1在胃癌组间差异无统计学意义。Jo MJ[26]等用免疫分析法测定胃癌患者血清Ang-2水平。免疫组织化学染色后，计数癌周淋巴管密度(I-LVD和p-LVD)发现胃癌患者血清Ang-2水平明显高于健康对照组，淋巴结转移组Ang-2水平高于阴性淋巴结组，血清Ang-2水平升高与淋巴结转移呈正相关，表明血清Ang-2水平可作为早期胃癌淋巴结转移的临床指标。Moon等[27]采用原位杂交和免疫组织化学方法检测胃癌组织中Ang-1、Ang-2及其共同受体Tie 2 mRNA和蛋白的表达，发现Ang-2的表达与癌细胞分化、淋巴结转移、肿瘤大小、癌细胞浸润深度、TNM分期及微血管密度(MVD)有关。Hac-ker[28]等应用ELISA方法检测进展期胃癌患者血浆中Ang-2水平，发现其显著升高，且与肝转移密切后较差[12]。据张杰[13]等研究Ang-2通过扰乱内皮细胞（ECs）与peri ECs之间的彼此作用导致血管破坏，而Ang-2在缺乏VEGF相关。刘少平[29]等用ELISA法分别检测158例胃癌患者及30时加快血管的退化。但是，当有VEGF时，Ang-2可提高VEGF刺激并促使破坏的血管萌芽新的血管。另外，Kunz[11]等研究发现Ang-2与碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)有协同作用，其机制可能是Ang-2直接上调bFGF受体，增加内皮细胞的敏感性，从而影响下游机制，促进血管内皮细胞增殖。另外也有研究表明，bFGF使内皮细胞中Ang-2的表达增加，而抑制Ang-1的表达，由此促进新生血管形成。故而bFGF与Aug-2在肿瘤血管生成过程中互相调节，同时可能与其他生长因子及信号通路一同参与肿瘤血管生成。缺氧诱导因子是低氧状况下诱生的，对肿瘤血管的生成有重要作用[14-16]。董小峰[17]等研究发现缺氧刺激同时增强了HIF-2ɑ、Ang-2在内皮细胞中的表达，且在时间上HIF-2ɑ表达的增高先于Ang-2，降低HIF-2ɑ表达后，Ang-2表达亦随之降低。但此过程中的具体调控机制及参与的信号蛋白目前尚不明了。近年研究还发现Ang-2可通过激活肿瘤细胞中MMP-2、ɑ5β1整合素/整合素相关激酶/Akt，GSK-例健康志愿者血清Ang-2、CEA的含量，同时检测胃癌患者术后2周血清Ang-2和CEA含量的变化及术后随访2年，检测肿瘤复发患者（复发转移组，38例）与未复发患者（未复发组，93例）血清Ang-2与CEA含量，发现胃癌组术前血清Ang-2和CEA含量较对照组显著升高，术后2周Ang-2含量显著下降，术后随访2年复发转移组Ang-2和CEA均高于对照组，这表明术后血清Ang-2和CEA含量的升高与胃癌复发转移密切相关。这与Wang[29]等研究结果一致。刘少平等[30]研究亦发现即使在早期胃癌，外周血高表达量的Ang-2参与促进了淋巴结的转移。叶丽花[31]等研究结果显示，胃癌患者Ang-2及VEGF水平明显高于胃良性病变患者和健康体检者，与文献[32]报道相一致。据此，Ang-2或可作为诊断胃癌、评估胃癌浸润深度、淋巴结转移、远处转移、临床分期，判断预后的重要指标。
4Ang-2与大肠癌
结直肠癌是世界范围内最常见的消化道肿瘤之一，其发病率在我国居第三位，并有不断上升的趋势[1]。该病的发生发展是多因素、多阶段、内外因交互作用的结果[33]。据报道[34]Ang-2在结直肠癌组织中表达上调，并与结直肠癌患者的转移相关。在体外和体内系统中也发现Ang促进了结直肠癌的生长和转移。Ramcharan[35]等研究发现血管生成素水平与大肠癌Dukes分期和AJCC期的进展独立相关，与Duke分期的相关性较强。提示血管生成素是大肠癌危险分层的潜在生物标志物，有助于临床决策。Kim等[36]发现在体外实验中，抑制Ang-2的表达降低了大肠癌细胞的增殖、侵袭和迁移。Ang-2在大肠癌中的表达率为46%，与PT(P=0.048)、pN(P<0.001)、静脉浸润(P=0.023)、淋巴浸润(P<0.001)和肿瘤淋巴结转移分期(P=0.022)有关。此外，Ang-2过表达是pN分期1和2的独立预后因素，提示Ang-2可能是大肠癌发生过程中的一种癌基因，其表达在大肠癌的发生发展过程中可能发挥积极的表型作用。此外，Ang-2的表达可作为预后指标和潜在的药物靶点。这与Hong等[37]研究结果相符。Ogawa[38]等检测Ang-2基因在结直肠癌肝转移中的RNA含量，研究结果表明转移性大肠癌中Ang-2RNA含量高于原发性结直肠癌。采用免疫组织化学方法检测Ang-2和VEGF的表达。CD 34免疫组化染色检测肿瘤微血管密度(MVD)。Ochiumi[39]等研究发现Ang-2的表达与VEGF在深度侵袭性肿瘤部位的表达共同作用可能导致肿瘤血管生成，并且这些血管生成因子可能与晚期大肠癌的侵袭/恶性潜能和预后有关。谭风波[40]李恩君[41]等人研究Ang-2的表达与大肠癌的淋巴管迁徙和转移有关。综上所述，Ang-2或可作为结直肠癌预后指标和潜在的药物靶点。
5展望
随着经济的发展和人们生活方式的改变，消化道肿瘤的发生率越来越高，严重威胁着人们的健康，而目前对于肿瘤的治疗手段仍然有限。因此早期筛查及寻找新的治疗靶点显得尤为重要。在肿瘤治疗中，血管紧张素(Ang)在肿瘤生长、促进肿瘤血管生成和促进癌细胞增殖中的双重作用，提示血管紧张素(Ang)可能是一个很好的肿瘤治疗靶点。李霞[42]、张中林[43]等发现在体外实验中通过敲除小鼠Ang-2基因或应用促血管生成素2单链抗体(ScFv-Ang-2)可以减少肝癌组织新生血管的生成，抑制肿瘤的生长。国外有研究表明Ang-2阻滞剂可以成功地结合VEGF通路靶向治疗微转移性疾病，特别是联合VEGF治疗乳腺癌，联合VEGFR 2 TKIs治疗切除的肾癌，以及作为单一药物或VEGFR 2 TKIs治疗切除的结直肠癌。Ang抑制剂(包括抗人单克隆抗体26-2f、小化合物、新霉素和新胺、siRNA、反义、可溶性结合蛋白和酶抑制剂)在各种动物模型中都有抑制肿瘤生长的作用。然而，由于人血清中血管紧张素水平较高，很难被抑制剂中和。另外，Ang受体在介导肿瘤的进展中起着重要的作用，因此，阻断Ang与其受体结合的拮抗剂将成为治疗癌症的新靶点。本文浅谈了Ang-2在消化道肿瘤中的表达，使能更好的了解Ang-2在肿瘤血管生成及发生发展过程中的作用，并促进抗血管生成药物在抑癌治疗中的应用，为抗肿瘤血管生成治疗提供新的思路。
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