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摘要：目的探讨难治性慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者抗感染治疗的特点，为临床合理用药提供参考，提升临床药师在临床的价值。方法介绍1例难治性COPD患者抗感染用药情况，分析用药合理性。结果发现该患者治疗过程中存在抗感染治疗用药指征不严，更换抗菌药物依据不充分，整体抗感染治疗有待优化的问题。结论COPD患者个体化抗感染治疗方案需结合液痰性质、外周血白细胞分类计数、用药史等自身病情和诊疗规范来制定。
关键词：难治性；COPD；抗感染治疗；用药分析
本文引用格式：袁世加,周杭,方庆,等.1例难治性COPD患者抗感染治疗的用药分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):270-271.
Drug Analysis of Anti-infective Therapy in a Patient with Refractory Chronic Obstructive Pulmonary Disease
YUAN Shi-jia1,ZHOU Hang1,FANG Qing1,HUANG Hui1,LIU Qiu-sha2*
(1.Department of Pharmacy,People’s Hospital of Xiushan County,Chongqing;2.Department of Pharmacy,Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing)
ABSTRACT:Objective To explore the characteristics of anti-infective therapy in patients with refractory chronic obstructive pulmonary disease(COPD),as to provide reference for rational drug use in clinic,and to improve the clinical therapeutic value of clinical pharmacists.Methods A case of refractory COPD patient with anti-infective drugs was introduced,and the rationality of drug usage was analyzed.Results It was found that in the course of treatment of the patient,there are not strict signs of anti-infection treatment medication,the basis for replacing antimicrobial drugs is not sufficient,the overall anti-infection treatment needs to be optimized.Conclusion Individualized anti-infective treatment regimens for COPD patients need to be formulated in combination with their own conditions and diagnostic and therapeutic criteria,such as the nature of sputum,classification and counting of peripheral blood leukocytes,medication history,etc.
KEY WORDS:Refractory;COPD;Anti-infective therapy;Drug analysis
0引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重表现为患者临床症状（如呼吸困难、咳嗽、咳痰/脓性分泌物）加重超出日常变异，需要调整药物治疗方案。研究显示：80%慢阻肺的急性加重是由感染引起，为最主要致病因素，其中细菌感染占40%-50%，病毒感染占30%-40%，不典型病原体感染占5%-10%[1]。因此了解COPD急性加重（AECOPD）原因，合理选择抗菌药物是改善患者预后的行之有效的方法。本文为1例难治性AECOPD老年男性患者的病例，现对其抗菌药物用药特点和治疗策略进行分析。
1病历资料
患者男，62岁，身高163cm，体重54kg，因“反复咳嗽、咳痰13年，喘累8年，再发半月”入院。入院13年前，患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰，晨起后咳嗽较重，痰为白色泡沫痰，量少，易咳出。此后于气候变化或受凉后出现咳嗽、咳痰加重，每次发作约持续一周，每年持续3个月以上，自服抗生素（“头孢类及左氧氟沙星”）后可缓解。8年前，患者无明显诱因出现劳力性气促，伴胸闷，喘累明显。6年前，患者劳力性气促症状加重，在医院诊断为“慢性阻塞性肺疾病”，给予抗感染等对症支持治疗后好转出院。出院后患者症状反复，于症状加重时自行服用“哮喘1号”。近半年来，因喘累症状反复加重，多次于院外就诊，遵医嘱规律服用布地奈德福莫特罗吸入剂及噻托溴铵干粉吸入剂，但症状缓解不理想。半月前，患者喘累症状明显加重，为进一步诊治，遂到我院就诊。
查体：T 36.7℃，P 88次/分，BP 124/85mmHg，R 28次/分，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音及哮鸣音。辅助检查：胸片：1.双肺气肿双肺间质性改变。2.双上肺陈旧病灶。3.双上胸膜稍增厚。血常规：白细胞计数（WBC）5.91x109/L，中性粒细胞比（N%）76.4%，C反应蛋白（CRP）<5.0mg/L，降钙素原（PCT）0.05ng/mL，血沉（ESR）6mm/h。入院诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重期
2治疗经过
患者入院后给予消炎、平喘、扩张支气管和抗感染等对症支持治疗，初始治疗方案如下表1。
作者简介：第一作者：袁世加，主管药师，本科，主要从事临床药学研究；通讯作者*：刘秋莎，主管药师，主要研究方向：临床药学。
病情变化：
入院第2天：T 36.2℃，R 21次/分，患者偶有咳嗽、咳痰，仍觉喘累。予甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg iv bid）平喘。
入院第3天：患者诉喘累不适，偶有咳嗽、咳痰，左氧氟沙星注射液（0.6g ivgtt qd）联合抗感染，甲泼尼龙琥珀酸钠（80mg，iv，bid）。
入院第4天：患者仍诉喘累不适，偶有咳嗽、咳痰。查体：T 35.8℃，R 21次/分，P 82次/分。停用头孢米诺改用美罗培南（0.5g ivgtt bid）加强抗感染。
入院第8天：患者诉仍喘累，但明显好转，偶有咳嗽、咳痰。T 36.1℃。甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg iv bid）减半。
入院第10天：患者诉喘累较前好转，偶有咳嗽、咳痰。查体：T 36.1，R 20次/分。血常规：WBC 8.6*109/L，N%85%，CRP正常。停美罗培南改比阿培南（0.3g ivgtt bid）。
入院第15天：患者诉喘累较前好转，偶有咳嗽、咳痰。停比阿培南改磺苄西林钠（2g ivgtt q8h）。
入院第17天：患者症状好转，要求出院。出院诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重期
3分析与讨论
3.1抗菌药物使用指征
《全球慢性阻塞性肺病防治倡议：COPD诊断、治疗与预防全球策略(2018年报告)》[2]（以下简称GOLD）指出抗菌药物使用指征包括：（1）同时具有呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰3个症状；（2）具有上述症状中的2项，但其中之一必须是脓性痰；（3）需要机械通气治疗。该患者入院时痰量不多、白色泡沫痰，胸片未提示浸润影，血常规仅中性粒细胞稍有偏高，CRP及PCT正常，体温正常，亦未行机械通气治疗，故抗菌药物使用指征不明确。
3.2抗菌药物初始经验治疗的选择
3.2.1评估病原体及耐药性
2018年GOLD报告、中国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》及《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》均指出：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌、肠道阴性杆菌是导致COPD急性加重常见的病原菌[2-4]，并且感染病原菌的种类与患者肺功能损害的严重程度密切相关，肺功能越差的患者，感染耐药肺炎链球菌、肠杆菌和铜绿假单胞菌的比例越高，因此，2018年GOLD指出：对于GOLD3级和4级的患者，铜绿假单胞菌是重要病原菌之一。我国也曾有研究显示：当FEV1≥50%时，流感嗜血杆菌和肺炎链球菌是AECOPD最常见的病原菌，而当FEV1<50%时，AECOPD则以肠杆菌和铜绿假单胞菌感染最常见[5]，此患者虽未做肺功能检测，但从其临床表现来看评估GOLD分级在Ⅱ~Ⅲ级之间，且患者存在“近半年反复住院、长期使用抗菌药物及糖皮质激素”等多种铜绿假单胞菌感染危险因素[4]，初始治疗应覆盖铜绿假单胞菌。
3.2.2初始经验用药
如前所述该患者需针对铜绿假单胞菌选药，头孢米诺为头霉素类头孢菌素，抗菌谱广，抗菌活性强，对ESBLs酶稳定，但其对非发酵菌类铜绿假单胞菌抗菌活性不明确，基于近年CHINET监测结果[6]，结合患者急性发作处于2018GOLD报告严重程度分级的Ⅰ级：无呼吸衰竭AECOPD患者的处理[2]，建议使用哌拉西林他唑巴坦，因此，患者初始治疗药物选择不符合指南推荐。
3.3左氧氟沙星的使用
左氧氟沙星是喹诺酮类抗菌药物，通过阻断DNA复制而产生快速杀菌作用，对大多数革兰阳性及阴性细菌及非典型病原体保持良好的抗菌活性，国内小样本研究显示：左氧氟沙星（国产）600mg/天，对比莫西沙星治疗AECOPD临床有效性、细菌清除率和毒副反应相当[7]。基于良好的抗菌活性，左氧氟沙星一直是国内及国外各项指南、共识所推荐的治疗AECOPD患者的一线药物。2017年我国新推出的AECOPD诊治专家共识[4]推荐：对于有铜绿假单胞菌感染危险因素的慢阻肺急性加重患者建议能口服者使用左氧氟沙星，需要静脉用药者可选具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素联合氨基糖苷类抗生素。因此，此处加用左氧氟沙星覆盖之前分析出铜绿假单胞菌，使用合理。
3.4病程中头孢米诺的替换
入院第4天，患者仍感喘累，医师改头孢米诺为美罗培南，事实上头孢米诺与左氧氟沙星合用后，抗菌谱已覆盖多数微生物，然而患者喘累缓解不明显的原因可能为：①院外长时间使用假药“哮喘1号”造成患者糖皮质激素耐药或抵抗，此次急性起病，抗炎治疗需要时间；②患者雾化时平躺，姿势不正确，用药集中在上午，用法不对；③左氧氟沙星才使用一天，血药浓度未达稳态。因此，应在排除这些因素后，结合病情调整用药，患者仅自觉喘累未缓解，但实验室及影像检查不支持重症感染，亦无呼吸衰竭表现，所以升阶梯治疗不合理，可以尝试停掉头孢米诺，左氧氟沙星治疗3天后观察疗效。
3.5病程中碳青霉烯类抗菌药物的更替
比阿培南是2002年上市的碳青霉烯类抗菌药物，其对革兰阳性菌和革兰阴性菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性，2008年在国内上市后应用逐渐增多，但多项研究[8-11]证实：比阿培南治疗各种敏感菌所引起的呼吸系统和泌尿系统细菌性感染的有效性和安全性与美罗培南相当。因此，患者在第10天喘累已较入院好转、偶有咳嗽、咳痰情况下改美罗培南为比阿培南不合理。另外，从经济学角度看日费用比阿培南（正大天晴）接近于美罗培南（北大医药）的四倍。
3.6整体抗感染治疗效果分析
该患者因疗效欠佳多次调整抗菌药物，而AECOPD需要综合治疗，疗效欠佳是否存在其他原因值得探讨。就该患者而言，使用了大剂量糖皮质激素，AECOPD患者全身应用糖皮质激素可缩短康复时间，改善肺功能(FEV1)和氧合，降低早期反复和治疗失败的风险，缩短住院时间，但不是所有AECOPD患者对糖皮质激素反应一样，外周血嗜酸性粒细胞增高的AECOPD患者对糖皮质激素治疗的反应更好，而糖皮质激素对于中性粒细胞水平升高的急性加重患者治疗效果欠佳[12]，该患者入院后几次血常规均提示中性粒细胞升高，其他粒细胞正常，可以推测该患者炎症以中性粒细胞浸润为主，激素治疗较以嗜酸性浸润为主AECOPD患者要困难，另外，患者院外长期口服“哮喘1号”（含地塞米松）可能导致糖皮质激素耐受或抵抗，因此，该患者疗效欠佳时，可能存在分析不到位而频繁更换抗菌药物，使患者短时间暴露于多种抗菌药物下，增加感染耐药菌的风险，整体抗感染治疗方案有待进一步优化。
4结语
病原体培养和药敏结果应当成为临床选择抗菌药物的准确依据，但由于其阳性率较低，经验性用药仍然是抗感染的主要手段。COPD患者的初始经验治疗至关重要，应根据患者病情，结合当地、本院甚至本科室常见病原菌分布及其耐药情况选择抗感染治疗药物，并尽可能明确病原菌，合理调整用药，同时在疗效不佳时，能够正确分析原因，提出对策，才能改善患者预后。本文为临床药师参与临床抗感染治疗提供了经验，同时对今后遇到类似患者将起到很好的指导作用。
参考文献
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