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摘要：人体肠道生存着大量细菌，其组成、菌群比例等变化与各类疾病的发生有密切的相关性。近年来研究发现肠道菌群失衡与冠状动脉粥样硬化、高血压病、心力衰竭等有相互关联、相互作用，然而影响肠道菌群平衡的因素主要有高脂饮食及高盐饮食。本文就饮食影响肠道菌群的机制及肠道菌群失调参与心血管疾病发生发展的机制进行综述。
关键词：肠道菌群；高脂饮食；高盐饮食；心力衰竭；高血压病
本文引用格式：阿力米拉·居来提,高方明.饮食、肠道菌群和心血管疾病关系的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):123-124.
Research Progress on the Relationship between Diet,Intestinal Flora and Cardiovascular Diseases
Ali Mira·Jurat1,GAO Fang-ming2*
(1.Xinjiang medical university,Urumqi Xinjiang;2.People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi Xinjiang)
ABSTRACT:There are a large number of bacteria living in the human intestinal tract,and their composition and proportion are closely related to the occurrence of various diseases.In recent years,studies have found that the imbalance of intestinal flora is correlated with coronary atherosclerosis,hypertension and heart failure.However,the main factors affecting the balance of intestinal flora are high-fat diet and high-salt diet.This article reviews the mechanism of various diets affecting intestinal flora and the mechanism of various cardiovascular diseases caused by imbalance of intestinal flora.
KEY WORDS:Gut microbiota;High-fat diet;High-salt diet;Hypertension;Heart failure
0引言
心血管疾病是导致死亡的主要原因，遗传因素、环境因素的相互作用是心血管疾病的发病基础，大规模研究发现基因变异只占心血管疾病的危险因素很少一部分[1]，可知环境因素在心血管疾病的发病机制中发挥主要作用。
人类肠道是100万亿微生物的家园，包括共生和致病物种。人体由37万亿个细胞组成，细菌与人体细胞的比例是3：1。在过去的70年里，由于生活条件的改变、饮食习惯改变、抗生素的使用、冷藏以及加工食品和水的普及，人类肠道微生物群的组成发生了巨大的变化[2]。健康肠道菌群主要由革兰氏阳性厚壁菌门、革兰氏阴性菌门和革兰氏阳性放线菌组成。肠道微生物和代谢组成的改变在人类健康和疾病中发挥着重要作用。
1饮食与肠道菌群
1.1高脂饮食与肠道菌群
研究证实，高脂饮食与肠道菌群失调密切相关，可能的机制包括以下三方面。一，由于大肠菌群的生存依赖于碳水化合物，高脂食料内丰富的脂类，从而减少了肠道菌群的营养吸收，导致肠道菌群紊乱。二，脂质在代谢过程中产生一些次要的产物，如硫化氢与次级胆酸，它们破坏了肠道的粘膜，使粘膜出现炎症，进而使大肠菌群生存的微环境遭到破坏。三，肠道氧化还原状态改变对肠道菌群有显著影响。长期维持高脂饮食，会生成大量羟自由基、超氧阴离子等氧自由基，这导致氧化-抗氧化机制紊乱，甚至产生氧化应激，从而使肠壁受到一定程度的损伤且引发炎症。与此同时，肠道微环境内氧化增强也可能是使菌群产生变化的因素之一[3,4]。
1.2高盐饮食与肠道菌群
高盐饮食会导致心血管疾病和加重肾脏负担，也会直接损伤肠道菌群。研究发现，小鼠高盐饮食4周后粪便菌群的组成和功能与对照组相比发生明显变化，乳酸菌的相对丰度和丁酸产量有所降低[5]。高盐饮食通过增强促炎因子，如中性粒细胞的募集、IL-23的产生以及结肠内产生IL-17的3型先天性淋巴细胞（ILC3）的频率增加，从而影响结肠和小肠黏膜免疫功能。胡敬娟等关于高盐饮食引起肾损伤和高血压机制的研究中描述了高盐饮食引起肠道免疫基因的表达和肠道通透性的改变，导致肠屏障功能失衡，从而引起菌群失调[6]；Wilck等研究了高盐饮食诱导的高血压的微生物菌系，发现一种特殊的细菌-鼠乳杆菌受到了抑制[7]，高盐相关菌群严重依赖于持续的高盐摄入来维持，饮食习惯的调整对相关菌群恢复至关重要。
2肠道菌群与疾病
2.1肠道菌群与高血压病
我国现有超过2亿的高血压患者，每年由于血压升高而过早死亡150万人，每年300万人死于心血管病，其中一半与高血压有关，高血压每年花费医药费400亿元，因此，研究高血压病的防治非常必要。目前为进一步探讨高血压发病机制，研究方向转向了肠道菌群。一项研究发现[8]，肠道菌群产生的短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)通过多种受体和途径来调控血压。可能是通过嗅觉受体78(olfactory receptor 78，Olfr78)和G蛋白偶联受体孤儿型(Gpr41)起作用，SCFAs与前者结合可升压而与后者结合降压。其降压机制目前尚未明了，有待研究人员进一步探索。还有研究指出，慢性轻度炎症可能导致高血。轻度炎症可能是肠道微生物激活[9,10]的结果。因此，肠道微生物群似乎通过诱导慢性炎症和产生反应代谢物来促进高血压的发展。另外，肠道微生物群会影响血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等多种激素的产生，这些激素会影响血压[11]。
研究还发现，肠道中的乳酸菌可能通过以下三个方面来参与血压的调控[12]：其一，乳酸菌在生长过程中通过蛋白水解基质来释放乳蛋白中具有降压作用的生物活性肽如：ACE抑制肽、阿片活性肽等；其二，乳酸菌某些特定的菌体成分，如：来自乳酸菌的产物-YIP9018细胞壁的一种多糖-肽聚糖成分，具有降压作用；其三，乳酸菌可通过促进一些具有调节血压作用的矿物质的吸收。
从细菌种类来讲[13]，在高血压模型小鼠中，肠道粪芽孢菌属和普氏菌属显示较丰富状态，而其厌氧棍状菌属，粪球菌属，瘤胃球菌属、梭菌属、罗斯氏菌属、双歧杆菌等被确认是减少的。这结果和肠道菌群直接影响血压在其余有关高血压的研究中也已被证实。
2.2肠道菌群与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化性心脏病发病率和死亡率较高，医疗保健费用高，而且还在不断增加。肠道微生物群落已成为影响人类健康和疾病的中心因素。
肠道菌群通过三方面影响动脉硬化[14]，首先，局部或远处感染可能引起有害的炎症反应，加剧斑块的发展或触发斑块破裂。其次，肠道菌群代谢胆固醇和脂质会影响动脉粥样硬化斑块的形成。最后，饮食和肠道微生物代谢的特定成分对动脉粥样硬化有多种影响；例如，膳食纤维是有益的，而细菌代谢物三甲胺氧化物被认为是有害的。另外肠道菌群的变化与动脉粥样硬化的相关机制的研究提示了防治动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。肠道菌群可降低胆固醇，其机制主要包括：（1）共沉淀作用：细菌产生的胆盐水解酶将结合型胆酸盐分解为去结合型胆酸盐，在pH5.5时胆固醇与胆酸发生共沉淀，减少了胆固醇进入血液的机会；（2）细菌对胆固醇的吸收：这一方式是细菌去除胆固醇的主要机制。
从细菌种属来讲[15]，根据一项研究，ACVD患者较正常患者，主要属肠道微生物，如拟杆菌、普氏菌相对减少而埃希氏杆菌、链球菌相对丰富。
2.3肠道菌群与心力衰竭
心力衰竭(HF)是一种终末常见的过程，它是由各种最初的心脏损伤以及随后补偿机制和致病过程的失衡所导致的。心-肠轴这一新的概念提示：HF、肠上皮功能障碍和肠道微生物障碍之间的一种新的联系。肠道屏障功能的破坏和肠道微生物组成的改变可能导致HF患者微生物代谢物的异常产生和吸收。肠道微生物代谢物和肠道上皮功能障碍的不平衡可能导致心功能障碍、炎症、营养不良以及HF患者的更多疾病。长期以来，HF被认为与肠道功能改变有关。三甲胺氧化物（TMAO）是由肠道菌群产生的营养前体(胆碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱)的血浆代谢产物。许多研究表明肠道微生物参与心血管疾病的发病机制[16-17]。TMAO通过多种效应诱导心血管疾病，包括巨噬细胞的改变和血管氧化应激和炎症诱导的内皮功能障碍[18-20]。TMAO对血小板活化有影响，诱导血小板高反应性，导致血栓形成前效应，促进血栓形成[21]。此外，大量研究揭示了血浆中TMAO水平与心血管风险之间的关系[22-24]。血浆TMAO的升高与主要心血管不良事件的发生相关，且独立于其他传统风险因素，其中一些还发现，在心力衰竭患者TMAO水平越高预示着越高的长期不良临床结局。根据大型研究项目(BIOSTAT-CHF)可知，虽然慢性心衰患者TMAO水平升高的机制为多种因素混合作用的，肠道功能失调引起TMAO升高看似合理的机制，包括：一充血和肠道功能障碍导致肠道微生物的生态失调，二、充血引起肠道通透性增加而导致更多前体TMA进入肠道血流，然后进入循环[25]。
3益生菌治疗心血管疾病
通过益生菌调整菌群达到治疗心血管疾病的目的是目前研究的热点。已有部分研究提示益生菌与心血管疾病预后有关。[26]一项随机安慰剂对照研究显示，日常使用含有生物活性肽的乳酸杆菌LBK-16H发酵乳对高血压模型鼠有降压作用。Thushara等人[27]也发现益生菌的降压作用是在发酵过程中产生具有ACE抑制特性的生物活性肽，ACE抑制进而降低血管紧张素II的合成，从而导致血管收缩和血压的减弱。大鼠口服益生菌或万古霉素可降低缺血再灌注损伤心肌梗死面积，减轻心肌梗死后心脏重构[28]。7例慢性心衰患者经3个月的益生菌治疗后，左室射血分数由39.0%显著提高至45.6%，左室直径由4.49cm显著降低至4.20cm。根据臧凯丽等[29]研究益生菌对便秘、腹泻等肠道疾病的作用，发现益生菌剂能起到改变肠道微生物多样性的功效，可以通过调整关键菌群间的丰度比例起到抑制肠道有害微生物生长、促进部分有益菌的增殖并维持肠道菌群结构稳态的作用[30]。目前，重建肠道微生物群可能是逆转肠道菌群失调的唯一选择[31]。因此后续需要更多的人去研究肠道菌群调整与治疗相关疾病的关系。
4结语
综上所述，饮食习惯直接影响肠道菌群的数量、种类及比例。在过去的十年中，人们对共栖微生物如何影响心血管有了新的见解。肠道菌群结构及其代谢产物可以通过脂质及胆碱的代谢、氧化应激、免疫炎症因子的释放等多途径影响动脉粥样硬化的进程。肠道菌群中乳酸、菌群产生的短链脂肪酸、慢性炎症等均会通过各种途径影响血压。肠道上皮功能的破坏及肠道微生物组成的改变与心力衰竭发生及预后相关。然而，在人的一生中，宿主和微生物之间的相互作用是心血管疾病进展缓慢的关键因素。通过限制高脂、高盐饮食而预防和通过益生菌治疗由肠道菌群紊乱导致的各种疾病，也是研究的重点。目前已有研究证明益生菌或抗生素治疗可降压、控制心力衰竭等。但国内外研究大部分仍停留在动物实验阶段，人群实验也只涉及患病人群，因此仍有进一步探索研究的潜力。
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