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摘要：肥胖和抑郁都已成为严重的公共卫生问题。大量人群调查及动物研究发现，肥胖不仅是心脑血管疾病、糖尿病、癌症的危险因素，还与抑郁密切相关，所以肥胖和抑郁在生物学水平上的关联机制研究成为热点。这些生物学机制可机械地解释肥胖和抑郁之间的关系，包括遗传学的多种重叠基因，脑源性神经营养因子、维生素D及瘦素抵抗等神经内分泌因素，CRP、IL-6和TNF-α等炎症因子及微生物等机制。因此，本文就肥胖与抑郁的关联生物学机制研究进展作一综述。
关键词：肥胖；抑郁；遗传学；炎症；微生物
本文引用格式：傅联聪,赵海丰.肥胖与抑郁的关联机制研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):148-149,151.
Advances in Research on the Mechanism of Association between Obesity and Depression
FU Lian-cong,ZHAO Hai-feng*
(Department of General Medicine,First Affiliated Hospital of Jiamusi University,Jiamusi Heilongjiang)
ABSTRACT:Obesity and depression have become serious public health problems.A large number of population surveys and animal studies have found that obesity is not only a risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases,diabetes and cancer,but also closely related to depression.Therefore,the research on the biological mechanism of obesity and depression has become a hot topic.These biological mechanisms can mechanically explain the relationship between obesity and depression,including genetic overlapping genes,neuroendocrine factors such as brain-derived neurotrophic factors,vitamin D and leptin resistance,inflammatory factors such as CRP,IL-6 and TNF-alpha,and microorganisms.Therefore,this article reviews the research progress on the biological mechanism of obesity and depression.
KEY WORDS:Obesity;Depression;Genetics;Inflammation;Microorganism
引言
肥胖是指体内脂肪组织占比增多或分布异常的一种慢性代谢性疾病，医学上常用体重指数（BMI）、腰围或腰臀比来判断肥胖程度，我国限定BMI≥28kg/m2为肥胖，或男性腰围>90cm，女性腰围>85cm为腹型肥胖[1]。抑郁是以情绪低落、愉快感消失>2周，同时伴有明显的功能缺失和躯体不适为特征的一种情绪障碍，常伴有自主神经系统功能紊乱和运动功能不适[2]。
肥胖和抑郁的患病率在过去几十年中一直在不断上升，据世界卫生组织（WHO）估计[3]，2017年18岁及以上成年人超重和肥胖的全球流行率分别为39%和13%，抑郁将在全球重大非致命性疾病中位于第二。以前人们往往觉得肥胖者更快乐，消瘦的人才会抑郁，然而近些年流行病学研究发现，肥胖与抑郁密切相关，肥胖人群更容易患抑郁，肥胖增加了患抑郁的风险55%。国内针对10000余名中学生的调查研究发现，超重肥胖可导致中学生产生抑郁状态，且女性更容易引起悲伤、孤单、紧张、压抑等情绪[4-5]。
我国青岛市对4573人的横断面调查发现，超重和腹型肥胖与更高的抑郁风险有关[3]。另有研究发现[6]，重度肥胖患者的抑郁得分明显高于轻中度肥胖患者。肥胖和抑郁作为威胁人类生活质量甚至生命健康的两种疾病，当两者叠加在人身上时，危害也是成倍、进行性加大的。因此，鉴于肥胖与抑郁的这种关系，本文就肥胖和抑郁的关联机制研究进展作如下综述。
1遗传机制
全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）已经确定，人类有200多个基因座与体重指数、肥胖状况和脂肪分布测量值确切相关[7]，有50多个与抑郁表型相关的基因位点[8-10]。研究表明[11]，遗传因素同时影响着肥胖和抑郁，而且加性遗传效应解释了抑郁和体重指数约40%的遗传表型变异。基于转录组数据的互补性分析表明，体重指数相关基因座附近的基因在涉及食欲和能量平衡（下丘脑和垂体）和情绪调节（海马和边缘系统）的大脑区域高度表达；同时，在考虑细胞类型特异性注释时，发现与其他组织相比，多基因对体重指数遗传性的贡献显著丰富了脑细胞[12]。其中，一些最强的遗传信号同以前与体重指数和严重早发性肥胖相关的基因重叠或接近，这些相关基因包括神经元生长调节因子-1，嗅觉介导素4和RAS-2激酶抑制剂[8,12]。神经元生长调节因子-1可调节大脑中对情绪和食欲调节至关重要的区域（如皮层、海马和下丘脑）的突触可塑性，所以神经元生长调节因子-1的功能是抑郁与肥胖可能的共同机制的象征。在暴露于限制性喂养计划下的动物模型中，神经元生长调节因子-1的下丘脑表达增强，这决定了体重和内分泌信号的减少对肥胖和情绪的影响[13]。对所有现有基因组关联研究的总体分析证实，抑郁的多基因结构部分与肥胖相关性状重叠：抑郁的全基因组遗传相关性估计值（由两个性状间共享的遗传变异数及其一致性水平决定）与体重指数为0.09，肥胖III级为0.20，体脂百分比为0.15，腰围为0.11[14]。一项多中心参与，涉及25000个以上样本的大规模分析表明[15]，随着食欲和/或体重增加，体重指数和抑郁之间具有很强的遗传相关性（0.53）。总之，越来越多的证据表明肥胖和抑郁之间的关系是建立在部分重叠的遗传基础上的，可以认为体内存在某些与抑郁共同基因的肥胖患者比其他人更容易发展为抑郁，而且这种抑郁发生率可能和肥胖程度也相关。
2神经内分泌机制
2.1脑源性神经营养因子
脑源性神经营养因子（BDNF）是中枢和周围神经系统，尤其是在海马区和皮质区的重要生长因子，其在炎症、代谢及心血管方面都发挥了不同的作用。在最近发表的一项研究中发现，肥胖与海马中BDNF浓度的降低有关，但具体因果关系未有明确讲述[16]。
BDNF在成人神经发生以及学习和记忆过程中起着关键作用，已发现血清BDNF水平与抑郁状或记忆功能受损有关。许多临床前和临床研究提供了直接证据，表明BDNF表达的调节可能参与抑郁相关的行为，BDNF可能介导抗抑郁药的治疗作用[14]。一些抗抑郁疗法，如选择性血清素再摄取抑制剂和电休克疗法可增加抑郁患者海马中BDNF的表达，达到抗抑郁作用，也就是说抑郁患者比正常人的BDNF表达减少。可见肥胖患者体内BDNF的低水平表达可能导致抑郁，但仍需更多的研究支持这个结论。
2.2维生素D
维生素D是一种脂溶性的固醇类衍生物，在各种生理过程中发挥着关键作用。越来越多的研究发现，低维生素D水平与抑郁的有一定关系[17]。芬兰的一项横断面研究表明[18]，即使在调整了生活方式、社会人口统计学和代谢因素后，维生素D仍与抑郁呈负相关。临床随机对照试验表明，补充维生素D对抑郁有积极作用[19]。就是说，维生素D的缺乏可能参与抑郁的发生和发展。然而，肥胖患者往往伴随体内低水平的维生素D。肥胖者的血清25(OH)D3水平与体重、BMI和脂肪数量成负相关，其血清25(OH)D3水平比正常体重者低20%[20]。这些结果可能与肥胖患者体内维生素D的生物利用度降低有关，这是由于脂肪组织摄取量增加所致[21]。所以，肥胖引起人体血清维生素D水平降低，可能是导致抑郁的一种原因。
2.3瘦素抵抗
瘦素-黑皮质素途径是维持人体能量平衡的一个关键的神经内分泌调节器。瘦素是由白色脂肪组织合成并分泌的一种蛋白质类激素，与下丘脑表达的受体结合的瘦素激活了前阿片黑素皮质激素神经元，该神经元与其他大脑中心相互作用，整合抑制食物摄入和促进能量消耗的生理和行为过程[22]。当体内脂肪比例增加时，瘦素水平的上升导致瘦素受体水平的反馈下调或者受体后信号传导受阻，使血液瘦素水平升高，称为瘦素抵抗[23]。跨血脑屏障的瘦素转运受损、瘦素受体功能下降以及瘦素信号转导缺陷导致瘦素的中枢抵抗，与常见形式的肥胖呈正相关[24]。瘦素对情绪也有影响，其可能通过海马和杏仁核中表达的受体直接作用于神经元，增强海马和皮层的神经发生和神经可塑性，调节肾上腺轴和免疫系统。Guo M等人的动物实验发现，小鼠海马和皮质中瘦素受体的遗传缺失会导致高瘦素血症，表现为抑郁样表型[25]。最近一项基于2000多名受试者的研究表明[26]，与健康对照组相比，神经营养症状（特别是食欲和体重）增加的抑郁患者的血液循环瘦素水平更高，而且独立于体重指数。可见，瘦素由白色脂肪组织，所以大多数肥胖患者体内瘦素水平要高于正常健康人，但是由于肥胖者存在瘦素抵抗，使瘦素不能发挥正常作用，结果使体重增加，并可导致抑郁。
3免疫炎症机制
大量证据证实了免疫炎症失调在抑郁中的作用，抑郁患者中CRP、IL-6和TNF-α等炎症反应因子的水平明显升高[27]，也有研究发现CRP、IL-6的水平与抑郁的患病风险呈正相关[28]。慢性低度炎症是肥胖的标志，肥胖者体内巨噬细胞和其他免疫细胞浸润的白色脂肪细胞产生比正常体重指数人产生等多促炎性细胞因子，如TNF-α和IL-6[23]。升高的促炎细胞因子浓度可能导致胰岛素受体向下游传递信号的能力减弱（通过增加影响瘦素受体的相同反馈机制的激活）和胰腺β细胞凋亡，同时在阻断瘦素中枢信号传导中起着相关作用，产生胰岛素抵抗和瘦素水平失调，正如前文所述，可能导致抑郁的发生率增高。另有一项研究表明，抑郁患者在活动期引起食欲/体重增加，其体重指数和CRP的遗传风险变异体数量也更高[29]。由此可见，炎症与抑郁有着明显的因果关系，肥胖可引起人体内促炎性细胞因子增多，其中CRP、IL-6可能导致肥胖患者患抑郁的风险增加，反过来，抑郁使肥胖者的摄食发生改变，进一步加重肥胖程度。
4微生物机制
胃肠道微生物群是肥胖病理生理学的另一个关键因素,它是一个复杂的活跃网络，由40万亿个不同物种的细胞组成，直接影响宿主代谢表型[30]。人类主要有两种细菌，类杆菌和硬杆菌，后者比前者产生更多的可收获能量。肥胖的特点是类杆菌/硬杆菌比率受损，微生物群组成的实验性改变可调节肥胖的发展。有研究将肥胖小鼠的肠道微生物群转移到无菌小鼠，在无菌条件下培养，因此缺乏肠道微生物群，与接受瘦小鼠肠道微生物群的动物相比，受者增加更多的体重[31]。也有研究表明，微生物群与抑郁有一定联系。在小型观察研究中[32-33]，与对照组相比，抑郁患者表现出更多的硬杆菌和更低的微生物群系统发育多样性。动物实验发现，来自重度抑郁患者的微生物群移植在大鼠体内诱导了类似抑郁的行为。这些变化可能与局部炎症标志物有关，肥胖者类杆菌/硬杆菌比率失调可能增加肠道对细菌的通透性，进而导致全身炎症（代谢内毒素血症）的发生和进展，最终触发炎症和抑郁相关的大脑过程，从而产生肠道-微生物群轴，可能影响情绪状态。从以上内容可以看出，胃肠道微生物比例的变化，尤其是类杆菌/硬杆菌比率与肥胖和抑郁均相关，然而肥胖患者中肠道微生物失调引起的炎症反应，可增加患抑郁的风险。
5总结与展望
肥胖与抑郁的发生发展关系密切，肥胖所致的BDNF、维生素D水平的降低、瘦素抵抗、胃肠道微生物失调及炎症反应可单独或共同促成或加重抑郁，而抑郁所致社会功能下降伴运动量减少使患者脂肪累积，加重肥胖程度。当肥胖和抑郁共同发生时，患者的生理、心理健康及社会地位受到严重影响，更易出现不良的疾病后果。近些年对于肥胖的治疗及预后的相关研究取得了一些进展，但随着整合医学及全科医学的发展，在管理肥胖的过程中，我们应该摒弃以往的肥胖使人快乐的说法，更应该关注到某些肥胖者的心理问题。肥胖和抑郁影响着世界上很多人，因此仍需要更深入的关于肥胖和抑郁的机制研究，以便我们能适当地采取相关措施，阻断肥胖与抑郁之间的病理生理途径，预防肥胖患者发生抑郁，对于提高患者的生活质量、改善预后有着重要意义。
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