SCI论文（www.lunwensci.com）:
摘要：肝纤维化的治疗一直是临床研究的重点内容，如何预防肝纤维化的发生是肝纤维化治疗的重要前提，本文从发生肝纤维化的肝星状细胞，miRNA，mRNA切入，探究可以用来作为监测肝脏纤维化疾病进展，潜在的预后标记或作为肝脏纤维化的潜在治疗物靶点的miRNA及其靶定基因。
关键词：肝纤维化；HSC；miRNA；mRNA
本文引用格式：张海东,王梅梅.miRNA与肝纤维化的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(80):125-127,133.
Progress in Research on miRNA and Liver Fibrosis
ZHANG Hai-dong,WANG Mei-mei*
(North China University of Technology,Tangshan Hebei)
ABSTRACT:The treatment of liver fibrosis has always been the focus of clinical research.How to prevent the occurrence of liver fibrosis is an important premise for the treatment of liver fibrosis.This article can be used to study the hepatic stellate cells,miRNA and mRNA from hepatic fibrosis.Used as a potential prognostic marker for monitoring disease progression,liver fibrosis or as a potential therapeutic target for liver fibrosis and its target gene.
KEY WORDS:Liver fibrosis;HSC;miRNA;mRNA
1肝纤维化现状
肝纤维化作为一种常见的慢性疾病，是由慢性肝脏损伤引起，复杂的肝纤维化与肝脏炎症的过程。肝纤维化在早期通过及时有效的干预治疗可以逆转病情，但是发展到中晚期后逆转效果变得非常差。所以肝纤维化在当今医学范围依旧是一个主要的威胁人类身心健康的问题，由于缺乏安全有效的治疗方法，也是临床治疗面对的主要难题之一[1,2]。在肝纤维化中，细胞外基质中极其丰富的胶原蛋白I和胶原蛋白III的持续不断沉积，导致疤痕形成进而形成肝纤维化[3,4]。如果治疗不当，这种情况可能会发展为门静脉高压症，肝硬化，肝性脑病以及肝功能衰竭，并且导致肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC），最终导致器官衰竭[2-4]。在慢性肝病期间，持续性肝损伤，导致细胞外基质沉积过多，但是肝脏的重塑能力有限，这不可避免地导致肝脏器官的瘢痕沉积，纤维化形成[5]。相比之下，即使大部分器官受损，肝脏也能迅速恢复并且保持结构的完整性[6]。
肝纤维化作为一个复杂的进程，并且与过量的肝细胞死亡有关[2-8]。肝纤维化的主要病因是病毒性肝炎，酒精性肝病，胆汁淤积以及自身免疫性肝病[9-12]。肝纤维化，其特征在于细胞外基质的过度积聚[13]，以及免疫细胞的浸润[13,14]。此外不同的器官，例如脂肪组织，胆管，肠和肌肉，以及几种重要的信号通路也可以影响肝纤维化的发生发展。不同细胞和器官之间的错综复杂的相互作用，互相关联，有助于肝纤维化的发生发展[15]。在肝纤维化发生后，静息状态下肝星状细胞分化成活化状态下的肝星状细胞，而在此时它们也失去细胞内脂滴，并获得肌纤维母细胞表型，其特征在于I型胶原蛋白(collagen type i,COL1A1)，α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,a-SMA）和结蛋白(desmine,DES)的显著上调[16-18]。
2HSCs与肝纤维化
常驻间充质细胞肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells,HSCs），有成纤维细胞即嵌入正常基质，周细胞即附着于毛细血管内皮细胞的特点，正常人约有百分之十五肝总细胞以及百分之三十的非实质细胞[19]。肝细胞基底外侧表面和开窗窦内皮细胞层Disse空间中的肝星状细胞。填充有薄的可渗透结缔组织，胃肠道和肝细胞的门静脉血流之间，发生生物分子交换。在相邻细胞类型之间通过可溶性介质和细胞因子以及趋化因子在细胞间可发生细胞通讯[19,20]，展现出促纤维化的转录机制和分泌细胞的活化特性，分泌细胞外基质分子[19]。维生素A（脂质滴视黄醇）存储在细胞质液滴，其被分化的过程是逐渐丧失脂质滴视黄醇的独特的过程，虽然与肝星状细胞活化有关，但是其因果关系仍然是不确定[19-22]。位于肝细胞和窦状隙内皮细胞，之间的窦周隙之中的肝星状细胞，是活化的肌成纤维细胞，门脉成纤维细胞的主要来源，驱动纤维化过程[23]。静息状态下的肝星状细胞主要作为维生素A储备[16]。对于肝损伤，炎症介质促进肝星状细胞活化并随后分化为肌成纤维样细胞[17]。激活状态下的肝星状细胞是胶原在肝脏的主要来源并且可以分泌大量金属蛋白酶的组织抑制剂，细胞外基质蛋白，进而引发肝脏结构重塑[17,18]。肝星状细胞的激活被认为是肝纤维化发展过程中的一个重要事件，活化的肝星状细胞也有助于细胞外基质的沉积，是肝纤维化的主要原因[24]。静止的肝星状细胞，在其激活期可以转化成肌成纤维细胞样细胞。活化的肝星状细胞的特征在于表达沉积细胞外基质组分，α-平滑肌肌动蛋白，I-IV型胶原蛋白和分泌促纤维化介质，如转化生长因子-β等[25]。
目前，肝星状细胞作为治疗肝纤维化的潜在治疗靶点，在预防肝纤维化以及肝细胞癌的研究越来越多[26,27]。肝星状细胞不仅仅在肝脏生长，分化，免疫功能调节中发挥重要作用，在各种肝脏疾病的发展中也起着非常重要的作用[28]。慢性肝损伤有多种原因。近年来，研究表明致病源的去除，不再是抑制纤维化的唯一发展的方法，而诱导肝星状细胞凋亡，也可以预防肝纤维化向恶性方向发展[29,30]。现在已有越来越多的研究着眼于肝星状细胞来逆转肝纤维化。
3miRNA简介
miRNA是长度约22-25nt个核苷酸的单链RNA，其由RNA聚合酶II和III转录。miRNA首先在C.elegans中描述于1993年，并且证明它能够通过与其靶mRNA的3’或5’非翻译区结合而在转录后调节基因表达[31-35]。因此，miRNA可以调节多种生物学方面，包括细胞增殖，细胞分化，细胞死亡，以及器官发育和器官生理学的维持等[36]。由于其广泛的生理功能，miRNA在过去十年中得到了深入研究，迄今已在人类中鉴定出超过1800种miRNA[37]。计算机数据预测，人类DNA中存在超过45 000个miRNA靶位点，并且超过60％的所有蛋白质编码基因的表达受miRNA调节[38]。转录后，所得的500-3000个核苷酸长的pri-miRNA在细胞核内通过所谓的“微处理器复合物”加工成前体miRNA（pre-miRNA，大约70个核苷酸长）。pre-miRNA通过输出蛋白-5介导的核输出在细胞质中释放。在细胞质内，pre-miRNA被RNase III内切核酸酶“Dicer”切割成~22个核苷酸长的双链miRNA。在引导链选择后，单链成熟miRNA与Argonaute结合，Argonaute是“RNA诱导的沉默复合物”（RISC）的一部分。此外，Argonaute，引导链选择基于不同的蛋白质，如DICER，TRBP，PACT（dsRNA依赖性蛋白激酶的蛋白激活剂）或Xrn-1/2。然而，这些蛋白质在引导链选择过程中的确切机制和相互作用在很大程度上是未知。因此，热力学性质可能在引导链选择中起关键作用[39]。RISC可以通过将加载的miRNA与其靶mRNA的3’或5’UTR结合来诱导mRNA的转录后或翻译抑制。与完全互补结合诱导靶mRNA降解相反，部分互补结合导致翻译抑制[31-41]。
miRNA能够调节各种必需的细胞生物过程。相反，各种miRNA谱的失调也与不同的急性和慢性肝病相关，包括病毒性肝炎，脂肪性肝炎，肝纤维化，肝硬化和肝细胞癌[42]。由于miRNA在体液中非常稳定，例如血清样品，近年来它们已被广泛研究以发展其作为肝病的生物标志物的潜力。在考虑miRNA研究领域的巨大进展时，专注于选择的miRNA，而不是提供与肝脏疾病相关的所有miRNA的计数。值得注意的是，本评价中提出的许多研究都依赖于肝脏疾病。更值得注意的是，本评价中提出的许多研究都依赖于小鼠的假设驱动研究。毫无疑问，动物研究已经提供了有助于改善肝病患者预后的重要结果，并成为进一步临床研究的重要来源[43,44]。尽管众所周知，miRNA在进化上的高度保守性，但重要的是要承认从小鼠到人的临床翻译中的已知限制。在可行的情况下，尝试将啮齿动物模型的数据与患有各种肝病的患者的结果相关联。
4miRNA与肝纤维化
近年来，越来越多的miRNA受到学者和专家的青睐。研究表明，肝纤维化的发展可能涉及miRNA的广泛参与，并调节细胞迁移，激活，增殖，脂质代谢，免疫应答，脂肪酸代谢等[45]。而且据报道多种肝脏性疾病与miRNAs表达的异常都密切相关，包括脂肪肝，肝脏癌症，自身免疫肝病，病毒性肝脏炎症等[46]。各种各样因素比如细菌感染，病毒毒素，不洁饮食、酗酒等都可促进肝脏炎症的发生，进而存在着发生肝纤维化的危害因素增多。免疫细胞，炎症趋化因子调节纤维内炎症级联反应[47]。这种免疫反应，不仅是由损伤肝脏导致，而且会受到miRNA调控[48]。慢性炎症性疾病是由免疫功能的异常反应引起，且复杂的机制也涉及到免疫细胞的基因表达的变化。目前已经有更新的研究证明，在炎症性疾病中有几个miRNA包括miR-652，miR-29，miR-133a，miR-155，miR-221，miR-223各自都发挥一定功能作用[49]。
最近的研究表明miRNA在各种肝病以及肝纤维化的发病机制中起着重要的作用。已报道miR-221/222是肝星状细胞活化和肝纤维化进展的新标志物[50]。此外，miR-942最近被鉴定为肝细胞和肝细胞癌细胞中的新型miRNA，特别是作为细胞凋亡的调节剂[51,52]。证明了miR-155缺乏可以减少脂肪变性和纤维化，而不会减少脂肪性肝炎的炎症。Hyun等[53]。发现miR-378a-3p通过靶向Gli3来抑制肝星状细胞的活化。Gli3的表达受平滑依赖性核因子κB（NF-kB）信号传导的调节。miR-29b通过抑制HSCs活化来阻止肝纤维化，并通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT途径诱导HSCs凋亡[54]。miR-101促进活化的肝星状细胞逆转至静止状态，如抑制增殖和迁移所示[55,56]。miR-199a，miR-200a和miR-200b在肝纤维化的小鼠模型中显着上调[57]。相反，与体内和体外静息肝星状细胞相比，miR-2家族在活化的肝星状细胞中被下调[58]。miR-133a在纤维发生过程中，在肝星状细胞中特异性下调，但在原代小鼠肝星状细胞中过表达，导致胶原蛋白表达减弱[58]。类似地，miR-122表达在CCL4诱导的活化的肝星状细胞和纤维化肝组织中显着降低。相关实验还表明的miR-133a的表达同时抑制LX-2和原代鼠HSC增殖和防止肝纤维化进展[59-61]。此外，miR-15b和miR-16都通过靶向Bcl-2和caspase信号级联来促进qHSC凋亡[62]。
5miRNA与肝纤维化信号通路的调节
5.1miRNA参与Gas6/Axl途径信号通路
Gas6/Axl途径：TAM（Tyro3，Axl，Mer）受体配体Gas6是维生素K依赖性蛋白质，对Axl受体具有非常高的亲和力量，在Kupffer细胞中GAS6表达，而Axl在正常肝脏中的两个巨噬细胞和qHSCs中被发现到[63,64]。研究表明CCL4诱导的肝纤维化引起Gas6/Axl途径的激活以促进肝星状血细胞活化。值得注意的是Axl敲除会扰乱这种途径并减少肝纤维化发生[64]。临床试验显示HCV感染和ALD患者中Gas6和Axl水平升高[64]。由此看来，靶向Axl可能是修复肝纤维化潜在切入点。
5.2miRNA参与TGF-β/Smad信号通路
TGF-β/Smad信号传导：TGF-β通过调节小鼠和人类中I型胶原蛋白的过量产生，从而调节ECM代谢和组织纤维化。最近的研究已经表明，TGF-β/Smad信号通路参与寄生虫引起的感染，包括肝纤维化的进展至关重要的作用血吸虫，华支睾吸虫，与棘球绦虫，以及其他致病因素[65,66]。更具体地，TGF-β1与TGF-βI型（TGFβRI）和II型受体的连接诱导Smad2/3磷酸化及其随后与Smad4的相互作用。然后，将化Smad2/3/4复合物可以易位至细胞核并诱导促纤维化基因的表达，即I型胶原蛋白。引人注目的是，Smad7的能阻断TGF-β通过各种手段[66-68]，例如，TGFβRI抑制Smad2的相互作用依赖性激活，与其他效应子协同诱导TGFβRI降解，并调节Wnt/β-连环蛋白途径以影响TGF-β诱导的细胞凋亡[69]。同样，Smad7的靶向可增强TGF-β通路的激活[70]。
5.3miRNA参与Wnt信号通路
Wnt途径：一些研究表明，异常的Wnt/β-连环蛋白信号传导会影响肝纤维化疾病的进展进程。其含有进化上保守的排泄脂质修饰糖蛋白家族，其可分为至少三种信号传导途径：Necdin-Wnt，非经典（β-连环蛋白独立）和经典（β-连环蛋白依赖性）。在Necdin-Wnt途径中，肝星状细胞活化和分化需要下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）。Necdin是一种黑色素瘤抗原家族蛋白，优先在aHSC中表达，促进脂肪生成并促进肌原性和神经元分化。值得注意的是，Necdin沉默恢复了PPARγ介导的Wnt通路抑制，有效地逆转了肝星状细胞的活化[71,72]。在经典途径中，Wnt连接的细胞表面受体触发下游信号传导，稳定β-连环蛋白，然后转移至细胞核，与T细胞因子/淋巴细胞增强子结合因子（TCF/LEF）启动子结合，并诱导基因表达。发挥生物效应功能[73,74]。或者，非经典Wnt信号通过β-连环蛋白非依赖性平面细胞极性和非经典Wnt/Ca2+途径。因此，对Wnt信号传导机制的整体理解可以提供对肝纤维化病理生理学的新见解。最近的一项研究还表明，DKK2（一种Wnt拮抗剂和Wnt途径的靶标）连接Sept4（qHSCs中表达的septin细胞骨架的一个亚基），从而介导肝纤维化的进展。在原代培养的肝星状细胞中DKK2的表达高。然而，当Sept不在CCL4诱导的纤维化的小鼠模型中表达时，DKK2表达降低。DKK2在qHSC中的高表达抑制Wnt，从而影响下游β-连环蛋白信号传导。这导致Wnt信号通路的抑制，导致Sept4的表达增加和阻止肝星状细胞活化[73]。
5.4其他调节机制
氧化应激反应在肝星状细胞的活化中起着重要作用。Qi等人通过将原代大鼠肝星状细胞暴露在一定压力条件下进行研究，实验得出结论Sirt1基因表达下调而miR-9a-5p表达上调。进一步证明了，miR-9a-5p通过下调Sirt1表达，促进HSCs的增殖活化与迁移[74]。实验研究结果还表明miR-150和miR-194在肝纤维化大鼠的肝星状细胞中表达下调。提高它们的表达水平后显著抑制肝星状细胞增殖能力，也降低α-SMA和Collagen的表达水平。文章作者得出结论是，这些miRNA在一定程度，是通过抑制某些基因的表达，进而抑制肝星状细胞的激活，以及抑制ECM的产生的[75]。
miR-199家族由miR-199a和miR-199b组成。微阵列分析显示miR-199a和miR-199b在慢性丙型肝炎，在CCL4诱导肝组织的中均上调。此外，miR-199表达的上调也促进了肝纤维化和严重肝硬化导致的慢性肝损伤。与此一致的是经TGF-β1处理过的LX-2细胞中miR-199家族的表达水平也增强[76]。Pottier以及其同事证明了miR-199a-5p通过下调Stathmin1的表达参与了心肌纤维化和肺纤维化[77]。实验研究的结果显示，NF-kB一种核转录因子，正常情况下与IKB结合形成稳定化合物，存在细胞质内，但是当细胞受到炎性因子刺激、损伤的时候，该物质发生解离，NF-kB被磷酸化，其中部分磷酸化NF-kB参与到炎症反应过程之中，进而导致，对细胞产生持续性的损伤[78,79]。
6讨论
肝纤维化是一种威胁人类身心健康的常见疾病。最令人担忧的是，仍然没有找到一种良好并且有效的肝纤维化治疗策略。随着肝星状细胞逐渐引起专家学者的关注，肝星状细胞成为治疗肝纤维化的潜在靶点。LX-2（人肝星状细胞）的活化，促进肝脏的纤维状态，并释放细胞外基质因子，例如胶原因子和促炎细胞因子的分泌，肝纤维化可以通过将LX-2细胞转变为静止状态和促进细胞凋亡来改善肝纤维化进程。因此有必要阐明，肝纤维化的分子作用机制，并为诊断和治疗肝纤维化提供新的治疗靶点。随着当今对于肝纤维化机制的深入认识，越来越多肝纤维化各个阶段的调节性基因，被逐渐发现。
miRNA的异常表达参与了肝纤维化发生发展，并将这类调节性基因，鉴定为诊断和预后肝纤维化生物标志物以及治疗工具。所以miRNA可以用来监测疾病进展，肝纤维化潜在的预后标记或作为肝纤维化的潜在治疗物靶点。因为肝脏疾病的程度与miRNA的表达水平有关，固然，它们能够作为潜在的预后标记物，作为监测疾病发展阶段的指标。不远未来，肝纤维化的基因治疗，可能由单基因治疗方向，转向多基因的治疗方向发展，从而实现逆转肝纤维化、重塑肝脏结构和肝功能正常恢复等最终的治疗目的。基因诊断与治疗，将为肝纤维化的临床治疗提供新的视野。
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