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摘要：糖尿病肾病是糖尿病常见但治疗困难的微血管并发症之一，早期发现及医治非常重要。有研究发现血管内皮生长因子（VEGF） 的异常高表达参与糖尿病肾病的发生发展，而 25（OH）D3 却对糖尿病肾病有保护作用，且这种保护作用可能是通过抑制 VEGF 的高表达实现的，深入认识 VEGF 与 25（OH）D3，为 2 型糖尿病肾病的早期预防及治疗提供新思路。
关键词：VEGF；25（OH）D3；2 型糖尿病；糖尿病肾病
本文引用格式：崔艳 , 李子玲 .VEGF、25（OH）D3 与 2 型糖尿病肾病的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘,2018,18(72):147-148.
0引言
糖尿病肾病 (DKD) 是 2 型糖尿病（T2DM）常见但难治的并发症之一，随着糖尿病患病率的上升，DKD 的危害日趋加剧，然而 DKD 发病机制复杂，目前的医治主要是调节血糖、血脂和血压，但最终难以避免到达终末期肾衰竭，因此早期发现糖尿病肾脏损害，进行早期干预非常重要。近年来研究发现血管内皮生长因子（VEGF）的异常高表达与 DKD 的发生发展有关，而不少研究者认为 25（OH）D3 对 DKD 有保护作用，且这种作用或许是通过降低 VEGF 的异常表达来实现的，所以深入认识 VEGF 与25（OH）D3 为 2 型糖尿病肾病的早期预防及治疗提供新思路。本文就 VEGF、25（OH）D3的生物学作用，及二者与 DKD 的关系做一综述。
1 VEGF
1.1VEGF 概述
血管内皮生长因 子（Vascular endothelial growth factorVEGF），早期亦称作血管通透因子，可在体内诱导血管新生。
VEGF 由许多细胞产生，包括激活的血小板、单核细胞、心肌细胞、平滑肌细胞及肿瘤细胞等，此外还在肾脏的足细胞上表达。其家族包括 VEGF-A、-B、-C、-D、-E、-F 及 PIGF（胎盘生长因子），在人类有 6 中同分异构体，分别为 VEGF121、VEGF145、VE GF165、VE GF183、VE GF189、VE GF206，其 与 相 应 受 体（VEGFR-1/fit-1、VEGFR-2/KDR/flk-1、VEGFR-3/flt-4）结合发挥生物学作用。
1.2VEGF 与 DKD
近年来不少研究支持新生血管形成参与了 DKD 的病理生理过程。肾小球足细胞上异常表达的 VEGF 会引起初始幼稚、不稳定和渗漏的新生血管形成。NAKAGAWA 等 [1] 发现 DKD 早期 , 在肾小球附近已经有新生的异常血管形成，且VEGF 在其中发挥了重要作用。肖圆圆等 [2] 研究发现糖尿病患者尚处于正常蛋白尿时已有血 VEGF 水平增高，且随着肾脏损害加剧，VEGF 水平进一步明显升高，提示 VEGF 可能是造成Ｄ KD 患者出现蛋白尿的重要原因。
1.32 型糖尿病肾病患者 VEGF 水平增高的机制
①高血糖，蛋白激酶 C（PKC）和细胞外信号调节激酶（ERK）介导的 PKC-ERK 机制在高血糖状态下容易被唤醒， 从而促进足细胞 VEGF mRNA 及蛋白的表达引起VEGF 的生成增多。
②缺氧，缺氧引起 VEGF 水平升高或许与低氧可诱导性因子 -1（HIF-1）有关，HIF-1 与 VEGF 有一定的相关性，在 DM 患者中，HIF-1 与 VEGF 基因 5’上游区 28 个碱基对的促进子结合，可以增加 VEGF 转录表达。
③糖基化终末产物 (AGEs) 增多，与特异性受体结合后的 AGEs 可激活多种信号途径，诱导细胞功能紊乱，DKD 时足细胞的高度聚糖化作用终产物的受体活力增强导致 VEGF 表达增加。
④ DKD 伴有血管内皮功能紊乱，造成一氧化氮 (NO) 的合成与分泌减少，使 VEGF-eNO 轴发生解耦联，致使 VEGF 水平上升。
⑤ DKD 早期受损的足细胞会释放胞质内储存的VEGF，使肾小球滤过膜通透性增加，以致肾小球长期处于高滤过状态，导致 VEGF 水平不断升高。
2 25（OH）D3
2.125（OH）D3 来源及代谢
维生素 D(Vitamin D，VD) 是一种脂溶性维生素，90%的 VD 由人体皮肤中储蓄的 7- 脱氢胆固醇经紫外线照射激活，转化成无生物活性的维生素 D2 和维生素 D3，然后在体内经肝脏、肾脏两次羟化形成 1,25(OH)2D3，具备生物活性的1,25(OH)2D3 需与维生素D 受体(VDR) 结合发挥生物学作用， 如调节钙磷代谢、抗炎症、免疫调节、调控细胞有丝分裂和改善糖代谢等。最后在 24- 羟化酶作用下，25(OH) D3 和 1,25(OH)2D3 代谢为无生物活性的维生素 D3-23 羧酸经胆汁排出体外。25(OH) D3 是人体内 VD 的储存形式，在血液中含量相对较高，半衰期较长，一般通过评估 25(OH) D3 的含量间接反映体内 VD 的水平。
2.225（OH）D3 与糖尿病肾病
近年来，一些观察性研究已经表明 VD 缺乏与 DKD 的病理生理环节有关。Munisamy 等 [3] 的一项双盲临床实验研究中发现，与对照组相比每周给予 50000IU 维生素 D 的治疗组的尿蛋白显著减少。2013 年 De Borst MH [4] 对维生素 D 治疗蛋白尿进行了统计学分析，结论证明了 VD 具有减少尿蛋白及肾脏保护作用。
2.3维生素 D 对糖尿病肾病的保护作用机制
(1)VD 具有保护胰岛细胞，促进胰岛素释放，改善胰岛素敏感性等作用，VD 缺乏会减少胰岛素分泌及抵抗增加使血糖升高加重 DKD 的进展。
(2) 抑制肾素 - 血管紧张素系统（RAS）的激活，促使炎性及纤维化因子的释放，刺激肾脏细胞增生肥大，细胞外基质（ECM）蓄积及足细胞损伤等，VD 通过抑制 RAS 活化减少上述损伤。
(3) 对细胞因子的抑制作用，长期高血糖使 TGF-β1、MCP-1、TNF 表达增加，以上细胞因子可导致肾脏纤维化和肾功能损伤，VD 可以通过抑制这些因子表达及其信号转导发挥肾脏保护作用。
(4)Sanchez 等[5] 研究发现，VD 可以减少肾脏 IL-6、IL-8 等炎性因子的表达， 从而减少肾小球病理改变。
(5) 保护足细胞，在持续高血糖状态下，肾小球足细胞丢失、脱落、数量减少，造成基底膜广泛暴露，导致蛋白尿，进一步加重 DKD。宋志霞 [6] 研究发现，相对于未处理组，VD 干预组足细胞损伤标志 Desmin 蛋白表达量明显下降，推论 VD 有保护足细胞的作用。
3 VEGF 与 25（OH）D3 的关系
陈文明等 [7] 研究发现 VD 具有抗血管新生作用，它可以减少内皮细胞的增殖和迁徙，抑制微血管样结构的形成，VD可作为有效的抗血管新生药物应用于临床。李思佳 [8] 研究发现 VD 可抑制高糖诱导的 BRECs（牛视网膜微血管内皮细胞）中 VEGF 上调及凋亡增加。活性氧（ROS）是糖尿病视网膜病变的致病启动因子，最终导致各种病理改变。ROS- HIF-1-VEGF 通路是诱导 VEGF 上调的重要途径之一 [9]，而VD 可以调控氧化应激系统，于是推论 VD 正是通过抑制 ROS 的上调从而降低 VEGF 的表达 。邵滢等 [10] 研究发现尿蛋白排泄率较高的 T2DM 患者血清 VEGF 水平较高，而 25(OH)D3 水平却较低，提示 VD 减少蛋白尿、延缓 DKD 进展的作用可能是通过调节 VEGF实现的。俞瑞 [11] 在探讨 VD 保护肾脏的机理中发现给予 1,25（OH）2D3 灌胃后，VEGF 的表达有所降低，提示 1,25（OH）2D3 可能通过降低 VEGF 的表达，达到减轻蛋白尿、保护肾脏作用。
4总结
糖尿病肾病病死率高，目前尚缺乏有效的延缓其进展的方法，已有研究证明 VEGF 参与了糖尿病肾病的病理生理， 甚至在糖尿病肾病早期即有 VEGF 的高表达，所以其可作为糖尿病肾病早期病变及程度的评价指标。维生素 D 对糖尿病肾病有保护作用，且这种保护作用可能是通过抑制 VEGF 的异常表达实现的，所以，临床中通过联合检测糖尿病患者血清中 25（OH）D3 及 VEGF 水平，可能会早期发现糖尿病肾病的发生并评估其进展，为糖尿病肾病的早期防治提供新的思路。
参考文献：
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[8]李思佳 .1,25(OH)2D3 对高糖诱导的牛视网膜血管内皮细胞中表达水平变化及对细胞凋亡水平的影响 VEGF[J]. 实用防盲技术 ,2016,11(03):115-117.
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[11]俞瑞 . 1,25 双羟维生素 D_3 减少糖尿病大鼠肾脏纤维化的机制研究 : 抑制 TGF-β1、FN 及 VEGF 的表达 [D]. 新疆医科大学 ,2015.
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