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摘要：胎儿生长受限（FGR）是一种产科常见的最为复杂的疾病之一，对胎儿的健康及生命安全造成严重威胁。遗传因素、母体因素、脐带因素、胎盘因素等多种因素均有可能导致胎儿生长受限，本文将详细论述胎儿生产受限的遗传学及病因机制的最新研究进展，以寻找一种有效诊断及治疗FGR的方法。
关键词：胎儿生长受限；遗传学；病因机制
本文引用格式：许曼.胎儿生长受限的遗传学与病因机制研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(51):39-40.
Research Progress on Genetics and Etiological Mechanism of FGRXU Man(Department of Obstetrics,Shenzhen People's Hospital,Shenzhen,Guangdong,518020)
ABSTRACT：FGR(fetal growth restriction)is one of the most common and complex obstetric diseases,posing a serious threat to the health and life safety of the fetus.There are many factors that will possibly lead to FGR including genetic factor,maternal factor,umbilical cord factor and placental factor.In this paper,the latest research progress on genetics and etiological mechanism of FGR is discussed in detail,aiming to find an effective method for the diagnosisand treatment of FGR.
KEY WORDS：FGR(fetal growth restriction);Genetics;Etiological mechanism
0引言
胎儿生长受限（FGR）是一组严重的妊娠疾病，对胎儿的健康及生命造成严重威胁[1]。是指由于母体因素、脐带因素、胎盘因素等多种因素导致的胎儿未达到预期生长潜能[2]。常表现为胎儿体重低于正常出生胎儿体重10%，或胎儿体重低于孕妇平均体重两个标准差[3]。
有研究表明：FGR在中国平均发病率为6.39%，而在西方国家发病率高达10%，FGR是导致胎儿宫内死亡及新生儿死亡的主要原因。FGR病因复杂，有明显的遗传倾向，遗传学因素作用于妊娠早期，是FGR最重要的发病原因，占FGR总数的38%，而父母均为FGR发病率高达16.3倍[4]。因此，早期检测遗传学改变尤为重要，能有效了解胎儿生长发育情况，并对疾病风险评估。
1遗传学因素
1.1胰岛素样生长因子表达异常。胰岛素样生长因子（IGFs）在细胞分化、增殖及胎儿的生长发育中起着重要的调节作用，是一种多功能细胞增殖调控因子，主要包括胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子Ⅱ（IGF-Ⅱ）两种[5]。
有临床研究显示：在妊娠早期，IGFs可通过增加细胞基质黏连，刺激滋养细胞迁移，促进绒毛发育及胚胎早期种植，胚胎能通过IGFs作用，在胎循环建立前，从周围环境中摄取营养，促进妊娠蜕膜对葡萄糖的转运。IGFs主要包括胰岛素样生长因子I（IGF-I）和胰岛素样生长因子-II（IGF-II）两种。
IGF-I与胰岛素同源，位于第12号染色体上，在妊娠期间，胎儿体内的IGF-I在孕15周左右可以检测，进入血液循环中的一部分通过与细胞表明特异受体结合，使细胞分化、增殖；并能介导GH促进胎儿生长发育。IGF-II通过作用于胎盘和胎儿胰腺，对胎盘和胚胎的生长发育、滋养细胞蜕膜等具有重要意义。
Lopez[6]等研究发现，野生型小鼠和基因敲定小鼠在妊娠短时间内未出现相关差异，12天后，基因敲定型小鼠IGF-II表达水平下降，影响胎盘基底细胞层糖原代谢，出现生长受限机制，进一步证实了，IGF-II在胎儿发育过程中起调节作用，是促进胎儿生长发育的重要生长因子。因此，IGFs代谢异常是导致FGR的重要因素。
1.2染色体异常。染色体是基因的重要载体，染色体异常导致机体发育异常，患儿出生体型略短于正常新生儿，主要表现为身高、体重及其他特征性皮纹改变。基因程序控制胎儿生长发育的全过程，FGR是双亲基因表达异常与环境因素共同作用的产物。早期对父母基因筛查，是控制FGR的有效举措。
Sabri[7]等研究认为，胎盘基因相互作用是导致FGR的重要因素，其中CDKNlC基因（11p15.5）能通过抑制蛋白激酶，调控f3细胞增值，是一种印记基因。CDKNlC基因突变会导致IMAGe综合征、B-w综合征等生长障碍疾病[8]。通过对基因敲定小鼠研究，发现基因敲定小鼠胎盘滋养细胞层减少，导致小鼠大脑转录组改变、基因表达水平失控，引发FGR，但相关作用具机制仍处于研究之中。
1.3同源盒基因表达异常。同源盒基因是一种高度保守的基因序列，对机体细胞分化及器官发生起调控作用，是控制发育的重要基因。同源盒基因通过作用于胎盘滋养细胞，降低HLX表达，影响胚胎发育。Pathirage[9]等研究发现，同源盒基因TGIF-1表达与特发性FGR相关，通过调节绒毛滋养细胞，影响胎盘功能。DLX3表达增加与DLX4失活均可导致胎盘细胞凋亡，发生基因改变。随着研究进展的不断深入，学者对于同源盒基因类型、特点及对胎盘的作用机制将更加清晰。
2发病机制
2.1遗传因素所致的FGR。母体通过血管分支输送营养物质供应胎儿生长发育所需。孕妇是胎儿营养的主要来源，孕期营养不良是导致胎儿生长受限的病因之一。
在孕期期间，孕妇摄入营养不足，造成人体所需微量元素及其他营养物质缺乏，会影响新生儿出生体重，导致胎儿生长受限，易出现早产、流产、胎死腹中等不良症候。有研究表明:严重缺锌的小鼠，妊娠期间，有接近50%小鼠出现流产，存货的小鼠幼崽出现发育迟缓，体重、大小明显低于正常小鼠。
同时，妊娠期高血压、慢性贫血、肺系疾病、肾脏疾病等造成母体、胎儿缺氧的疾病均会增加FGR的发病率[10]。等研究结果表明：妊娠高血压孕妇由于动脉痉挛，使子宫胎盘血流灌注减少，导致胎儿生长发育受阻，FGR发生率与高血压严重程度呈正相关[11]。妊娠糖尿病使胎盘细胞滋养层出现增生、梗阻、坏死等表现，并伴有微绒毛减少、变形，侵袭能力下降，胎盘种植变浅，导致胎盘缺氧[12]。
通过对SVEGFR检测过程中，捕获大量游离内皮生长因子，使组织血管生长受限，造成机体缺氧。FGR发病率与糖尿病患者患病时间呈正相关，发生机制可能与破坏微循环的程度与病程时间有关。此外肺系疾病、贫血会增加母体低氧血症，增加了FGR的发病几率。
2.2胎盘感染、异常。胎盘为胎儿提供氧气机营养，是维系胎儿生长发育的重要场所。因此，胎盘结构及功能异常均会增加FGR的发病率[13]。在机体生长发育过程及维系健康组织平衡中细胞凋亡扮演着重要作用，细胞凋亡以滋养细胞为主，对缺氧程度十分敏感，而缺氧可加剧细胞凋亡，使胎盘功能出现异常，影响胎儿的正常发育，导致FGR的发生。
陈小媚[14]等研究认为，胎盘细胞凋亡与bcl-2基因表达有关，机体可通过调控bcl-2表达，抑制胎儿的正常发育。在FGR发病机制研究中，机体诱发内质网反应，加剧细胞凋亡，影响母胎营养交换，增加FGR的发病率。基质金属蛋白酶（MMPs）是一种有效水解酶，可通过水解细胞中的多种成分，广泛参与血管形成及炎症反应的发生发展过程中，还有学者研究表明：在FGR患者滋养细胞中，MMPs分泌水平降低，导致TIMP1程度增高，表明滋养细胞影响胎盘血流灌注，血氧供应缺乏，胎儿生长受限[15]。目前，FGR具体研究机制不明确，胎盘功能障碍与胎儿生长受限之间关系很难确定，今后需要大量的实验研究，以支持FGR早期诊断和治疗。
2.3神经、呼吸系统。神经系统在妊娠早期神经元数量增多，后期主要表现为髓鞘形成、细胞体积增大。小脑在脑发育过程中速度最快，易受子宫内生长障碍的影响，FGR主要表现为动作笨拙、智力低下等现象。妊娠中期，能在孕妇羊水中测定肺泡表面活性物质，有学者认为，胎儿肺体表面活性物质与胎龄有关，因此，FGR呼吸窘迫综合征的发生率明显高于正常胎儿[16]。
2.4多胎及其他因素。Garite[17]等回顾性研究结果显示：
多胞胎使母体子宫缺乏足够的空间，影响母胎之间血液循环交通及营养物质输送，造成胎盘功能降低，FGR的发生率为11%-15%；妊娠妇女年龄≤18或≥35均会增加FGR的风险性，多次生产及生产间隔时间过短也会增加FGR的发生率。
不良生活习惯也会增加FGR的发生几率，比如吸烟的妊娠期妇女，对胎儿生长发育影响较大，烟中尼古丁等有害成分加剧机体内儿茶酚胺释放，胎盘血流灌注急剧减少，造成胎儿氧供不足，增加FGR的发病几率。有临床研究结果表明：吸烟的妊娠妇女新生儿体重较正常新生儿，平均下降96g,且发生FGR的几率增加18%，酒精等多种危害因素可影响胰腺功能，抑制机体吸收脂溶性维生素和脂肪，诱发FGR[18]。
3结论
FGR的发生是一个妊娠期妇女复杂的病理生理过程，本病病因尚不明确，给FGR的早期诊断及治疗造成严重影响。近年来，随着多组学技术日趋完善，国内外学者针对FGR的发生机制进行多方面的研究，充分证明FGR发生是多种因素共同作用的结果，其中遗传学是可能是导致FGR重要因素。希望可以通过多方面的研究，进一步预见FGR的遗传学发生机制及病因进展，尽早的了解FGR的发生机制及临床诊断，以提高FGR临床治疗疗效，降低FGR发生率。
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