【摘要】在手术患者较为常见的麻醉后并发症中，围手术期神经认知障碍的发病率较高，对患者术后的生活质量造成直接影响，目前为止围手术期神经认知障碍的发病原因及其机制还尚未统一明确。其中，丙泊酚是手术患者常用的麻醉药物，已有诸多研究显示，丙泊酚会导致患者围手术期神经认知障碍的发生。本文整合诸多专家学者的研究和临床医护人员的实践数据，对丙泊酚导致围手术期神经认知障碍的相关机制展开探讨，形成综述，以供参考。
【关键词】丙泊酚,围手术期,神经认知障碍,机制研究进展
临床治疗上，因麻醉应用而出现围手术期神经认知障碍的情况在手术患者中有一定的发生机率，且临床实践证实，随着手术患者年龄的增加，该并发症的发生机率和风险也更高，尤其对老年患者的生活质量造成严重影响，很大程度加重了老年患者的家庭负担。伴随我国医学技术的持续发展，麻醉是手术不可或缺的过程，外科手术应用非常频繁，麻醉药物方案的选择被更多医疗人员、患者和大众所关注，在常见药物中，丙泊酚的应用较多，其短效性适用于诸多外科手术患者身上，该药剂可在人体的肝脏中快速代谢，最后经尿液排出体外。因此，手术患者在停药后很快能恢复意识，且通常体内不会有药物蓄积，安全性相对较高。临床手术多用丙泊酚作为全身麻醉诱导的维持，且在外科手术或诊断工作中用于患者镇静，部分重症监护室也将丙泊酚作为辅助通气治疗中重要的镇静药物。结合近年来的诸多研究发现[1]，丙泊酚可致患者围手术期出现神经认知障碍，这让该药物的应用成为一种风险和威胁。以下结合前人的研究，对丙泊酚导致围手术期神经认知障碍的研究进展进行总结和探究。
1围手术期神经认知障碍的概况
手术患者麻醉后发生神经认知功能障碍的相关术语于2018年我国多学科专家组按照其内容及性质拟定和明确，用以表述患者在围手术期认知功能发生改变的状态，同时也区分了术后认知功能障碍及术后谵妄[2]。围手术期发生神经认知障碍属于患者记忆力受损、注意力降低以及信息处理能力下降的症状，有并发性的特点，也是较为常见的一种并发症，部分患者还有不同程度的其他情绪或个性的改变。结合多年的研究实践发现[3]，围手术期神经认知障碍会导致患者日常活动能力降低、对社会支持的依赖增加，同时死亡率也将明显上升。该并发症发生后其严重程度与诸多因素相关，因此，患者个体之间存在差异性，比如有的患者可能仅出现几天认知功能障碍情况，有的则有可能好几年，但其中短暂发生认知障碍问题的患者依旧占大部分，且在时间推移下会逐渐趋向正常，但还是有一些患者恢复情况不理想，甚至在持续中恶化，严重影响患者的生活质量，而长久的影响必然会损害患者的生存质量。当前医学界对于围手术期神经认知障碍的定义尚未统一，判定的患者基于神经心理学测试量表评估而来，常用量表如MoCA蒙特利尔认知量表、MMSE精神状态检查量表、WAIS韦氏成人智力量表等[4]。但不可否认，这类患者发病的诱因均与手术麻醉相关，且在时间持续推移下，患者恢复将更难。基于此，当前已有越来越多人关注因手术麻醉的原因而导致患者出现神经认知障碍的问题。
2丙泊酚及其对围手术期神经认知障碍的可能性影响机制
2.1丙泊酚简述
丙泊酚属于一种相对分子质量小的疏水性分子，该麻醉剂的应用有诱导迅速、术后不良反应发生率低、终末半衰期短等优势，因此，也常被当作催眠的药物进行应用。丙泊酚很容易在血脑屏障下激活GABA受体从而达到抑制人体中枢神经系统的功能，产生的镇静与催眠作用被广为用之。此外，丙泊酚结合葡萄醛酸应用还能经肝脏代谢掉，确保患者体内无蓄积，所以又可能使用在麻醉诱导与维持上。在应用丙泊酚进行全身麻醉诱导过程中，丙泊酚能够发挥抑制心肌收缩，扩张外周血管的作用，从而确保患者心脏血液灌注，耗氧量也因此降低。尽管有研究显示[5]，和吸入方法使用麻醉药物比较，应用丙泊酚更能降低患者术后发生认知功能障碍的风险。但实际上，丙泊酚的应用对其剂量存在依赖性，可能导致患者血压降低，呼吸抑制，所以这也是该药物在临床上应用受限的原因之一，因此，针对老年患者丙泊酚表现出来的副作用会更为明显且影响较大。丙泊酚诱导麻醉后导致患者血压降低的速度快，再加上如患者年龄、诱导速度和剂量等其他因素的影响，很多学者[6]认为，低血压降低脑灌注而引发患者术后出现认知功能障碍后果。对老年手术患者而言，由于血管调节能力降低，这在围术期中表现更为突出，所以并非简单将高龄作为患者手术与麻醉使用的禁忌症，这就需要为这类患者制定更严谨科学的麻醉诱导方案才能确保安全。
2.2在Tau蛋白、β-淀粉样蛋白中产生的影响
Tau蛋白在微管蛋白家族中是重要的组成部分，也在人的中枢神经系统发挥重要作用。通常会和微管组装亚基联系，组成完成的系统部分。尤其是一些动态组装的情况下，Tau蛋白具备对细胞形态、物质运输加以维持的功能，若发生异常磷酸化问题，就会直接破坏系统的平衡，进而影响突触传递，于是引发神经元死亡的结局[7]。在相关学者[8]的研究中，大鼠模型应用丙泊酚进行麻醉处理后，其体内的磷酸化Tau蛋白数值比正常值更高，而对应的合成酶-3β、mRNA表达等指标也有不同程度的提升，基于这些数值产生的变化可以发现，大鼠模型应用丙泊酚以后其认知功能会发生损害，并且还和过度磷酸化有密切关系。该模型的神经元细胞会进入到细胞周期内，导致其出现凋亡的后果。还有学者研究[9]发现，将丙泊酚注射于肥胖大鼠体内后，也会诱发海马神经细胞的死亡，发生与上述相同的磷酸化问题，即同样对肥胖大鼠的认知功能造成损伤。此外研究还显示，在发生反应后的产物Aβ对突触也会产生影响，同样导致细胞凋亡，大鼠的记忆力丧失。在其组成物质中，大鼠机体组织细胞常见淀粉样前体蛋白，在蛋白酶裂解的情况下会出现毒性物质，这种物质则直接损害人的神经传递和各个细胞的功能，所以丢失突触，其他功能的正常发挥也将受到影响。在相关研究[10]报告中还发现，为母体大鼠的早期阶段使用全麻丙泊酚处理，随着白细胞介素及其他物质的积累，会直接影响子代大鼠的健康状态，尤其是大脑发育问题，其记忆功能也会受到影响。有学者在研究[11]中指出，高血脂老年大鼠实施麻醉剂量丙泊酚会对其空间学习记忆有直接损害影响，该机制和Aβ聚集密切有关。由此可见，丙泊酚会使得Aβ发生沉积，且Tau蛋白磷酸化，由此对人或动物的认知功能造成肝损害。
2.3丙泊酚对海马突触可塑性的影响及可能的机制
突触可塑性属于生理调理性机制，表现为神经元突触连接长时间改变的能力，用于神经元之间的信息传递。医学中所说的海马学习与记忆形成机制，实际上就是长期受到增强作用的影响，于是其模型与基础在神经元细胞钙离子浓度提高及其他信号级联激活的情况下发生变化[12]。比如就有研究[13]指出，应用丙泊酚时，机体海马区会受到较为强烈的抑制影响，尤其是对突触可塑性的影响，这就导致学习记忆功能受损。并且在其结构发生改变的情况下，对应的突触可塑性也会变动，这一标志转变让受体信号通路受控，发生转运，同时相互作用于树突棘形态的干扰，传导信号过程直接被破坏，那么中枢神经系统认知功能则会受损。在一些研究[14]中指出，多次丙泊酚暴露的情况下，机体将出现持续神经元凋亡情况，于是突触缺损，这就是应用丙泊酚而引发长期认知功能受损的原理。报告[15]中还提及，在抑制环腺苷酸反应的影响下，蛋白将会被激活，对应的海马中脑源性神经营养因子及其他因子的指标会降低，一些海马神经在未成熟的情况下就会凋亡，同时这还导致其活力的持续下降。人的中枢神经系统包含有诸多抑制性神经递质，比如r-氨基丁酸等，还有一些离子型通道受体、代谢型受体等，进行丙泊酚暴露的同时，其作用靶点非常明确，产生的作用就会使得细胞膜通透性增强，出现抑制性突出，于是抑制神经元的生长。另外还包括一些离子型谷氨酸受体，也参与了人学习记忆过程的可塑性机制[16]。比如有报告[17]指出，对怀孕的大鼠应用丙泊酚麻醉后，会发生致密蛋白流失的后果，在此影响下对应的神经细胞减少，增殖受到影响，甚至发生持续凋亡的问题，还有相关神经元树突数量下降，影响突触可塑性和增殖发展。由此可知，发育期的大鼠应用丙泊酚的情况下会影响大脑海马细胞的正常表达，部分则因神经毒性影响对突触可塑性造成阻碍，所以机体的认知功能就会产生不同程度的损害。
2.4认知障碍下丙泊酚对线粒体膜通透性及膜电位的影响
在细胞膜器中还有线粒体物质，也是真核生物能量代谢发生的地方，发挥维持氧化的作用，由于被凋亡信号所影响，该物质结构与功能均将受损，特别是通透性降低，还会引发跨膜电位的损耗和下降问题，这样存活于细胞质中的线粒体持续释放，更大程度地参与到凋亡的进程中，导致更严重的影响[18]。研究[19]发现，为孕早期大鼠进行丙泊酚注射后，子代大鼠多方面将受到影响，特别是海马区、线粒体等，所以学习记忆能力将直线下降。其他学者[20]则发现，丙泊酚对肥胖大鼠的影响最直观的是线粒体形态肿胀，有的发生破碎后果，其他指标如Bcl-2/Bax下降，大鼠海马区细胞大幅度凋亡，部分还会出现认知功能完全丧失的后果。究其原因，线粒体膜电位是其活性的代表，用以进行信号传导和参与代谢，在其电势差出现变化的情况下，就会使得机体神经元凋亡。相关资料[21]发现，丙泊酚会导致线粒体氧化磷酸化功能障碍，增加了膜电位的损耗，还会诱发机制与激活caspase-3和caspase-9相关，最终才促使细胞凋亡通路的激活。若患者在全麻状态下进行手术，同时受到手术操作的应激影响，快速出现较多的氧自由基，那么对应的神经元线粒体膜通透性大增，让转换孔出现明显的开放状态，基于此变化，线粒体膜电位降低，又直接影响其功能、神经元凋亡和自由基的出现，最终出现神经认知功能障碍。结合以上的研究结论证实，丙泊酚与线粒体膜通透性、膜电位受损之间有密切联系，所以综合各因素的影响就导致了机体认知功能障碍的后果。
2.5细胞自噬下丙泊酚对认知功能的影响
自噬属于细胞内保守过程的常见现象，是在封装运送蛋白质和细胞器至溶酶体降解时而形成。有资料[22]指出，细胞自噬本质上就是打脑细胞维持稳态，是对神经正常状态的保障，但也会对神经病变问题及其发育造成影响。基于此，细胞自噬有其自我防御和调控应激的功能，也必然将经历如稳态的维持、衰老的过程、免疫作用的发挥以及退行病变的情况，属于正常的生理变化。在相关研究[23]中发现，大鼠麻醉中应用丙泊酚药物后，其海马指标发生变化，数值增长，对应的潜伏期也延长，停留时间占比则出现降低的情况。基于这个过程可以发现，新生大鼠在进行丙泊酚麻醉处理后，远期认知功能影响很明显，而这实际上就是海马神经元的自噬作用。还有其他研究[24]结果也证实，为患者进行持续24 h的丙泊酚麻醉注射处理后，其海马自噬受到抑制，最终患者相关认知功能评分在短期内均有降低的变化和影响。探究近年来的一份研究[25]报告，报告中指出HT22细胞活性也会受到丙泊酚的影响，出现抑制性的作用，而在此作用下乳酸脱氢酶被释放，而对应的caspase-3活性增加，所以直接诱导了细胞的凋亡，在其发生持续自噬反应的情况下，与其引发机制相符，所以患者在长时间内均有不同程度的认知障碍问题。而这一研究结果就证实了丙泊酚让细胞自噬调控过程出现了其他反应，这种反应影响机体的认知功能，这也是认知功能相关因素的影响机制。
3小结
综上所述，丙泊酚麻醉药物的应用和手术患者发生神经认知障碍关系紧密，两者在诸多作用机制影响下产生对患者机体不利的影响。丙泊酚通过对Tau蛋白诱导，于是出现过度磷酸化现象，这一现象对大脑海马区突出可塑性造成直接的抑制影响，使得跨膜电位发生损耗，而细胞自噬又参与了整个过程，在对其进行调节的过程中引起神经认知障碍问题。基于此，临床手术室麻醉医生需要掌握其机制，结合患者个体实际情况，尽可能在较小剂量麻醉药物的应用下发挥其最佳的麻醉镇静效果，从而将患者不良反应发生率降至最低。当前，由于试验的特殊性，针对丙泊酚麻醉药物的研究及其对认知功能障碍的研究工作还多集中于动物实验中，因此，对人体使用丙泊酚不良反应问题的探究还较少，今后将收集更多的临床资料进行数据对比，获取更为精确的数据信息和结论，才能对丙泊酚麻醉应用价值以及应用下降低发生神经认知障碍问题作出应有的贡献。本文仅从丙泊酚在围手术期患者应用中导致神经认知功能障碍问题的机制展开探讨和分析，分析后获知，引发神经认知障碍的相关因素很多，比如患者的年龄、手术的类型以及患者合并的基础性疾病等，该麻醉用药应用于手术上往往还会伴随病理生理改变，且配合其他麻醉药物的联合方案，对其他药物加入后不良反应的影响还有待进一步研究。
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