[摘要]冠脉慢血流（slow coronary flow,SCF）现象是指一些胸痛患者进行选择性冠状动脉造影时，在没有明显狭窄的情况下，观察到造影剂缓慢通过，并出现冠脉远端延迟灌注的情况，为区别于“X综合征”，慢血流现象又称为“Y综合征”。自发现以来，人们对于慢血流现象的病因学和危险因素就提出了不同的假说并进行了验证，目前发现其可能与血管内皮功能障碍、炎症反应、血细胞和血小板异常、遗传因素等有关。治疗方面以改善微血管功能、抗炎、维持血管内分泌功能等为主。本文将针对慢血流现象的发生机制及药物治疗近几年的研究进展进行综述，以期促进慢血流现象的临床诊疗，改善患者生活质量。
[关键词]冠状动脉慢血流,发生机制,治疗
冠状动脉慢血流现象最初是在1972年由Temba提出，随着冠状动脉造影技术的普及和发展，这种疾病的发病率逐年提高[1]，这种病理现象将有80%的患者表现为胸痛症状，并且将可能进一步导致急性冠脉综合征、恶性心律失常等危及生命的并发症[2]，因而慢血流现象严重影响患者的生活质量。在慢血流现象发现之初即有许多人对其发生机制进行了研究，但具体的发病机制及治疗方式还有待进一步总结来进行完善，本文综合分析近几年内冠状动脉慢血流领域的研究新进展，总结慢血流现象的诊治流程，以期提升慢血流的诊疗，为临床提供可靠的依据。
1发生机制
1.1血管内皮功能障碍
血管内皮细胞是一种特殊类型的上皮细胞，位于血浆和血管结缔组织之间。这种物质可以完成血浆和组织液的物质交换，此外，维持血管正常张力、使血液正常流动、确保血管长期通畅的生物活性物质的合成与分泌也是其另一项重要功能[3]。
研究表明，长链非编码RNA（long non-coding RNAs,lncRNA）在调节心血管系统的内皮细胞功能中发挥重要作用[4]，转移相关肺腺癌转录物1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1）是表达最多的lncRNA之一，在缺氧刺激后表达上调[5]。Zhao C等[6]研究表明MALAT1可以通过miR-181b-5p-MEF2A-ET-1通路降低慢血流患者血管内皮细胞功能。同样，朱晴[7]也发现，内皮细胞功能可以通过NEAT1/miR-148b-3p/ICAM-1途径进行调节。
血管内皮细胞的收缩因子包括内皮素-1（endo⁃thelin-1,ET-1）、前列腺素、血管紧张素和血栓烷A2，而舒张因子包括一氧化氮（nitric oxide,NO）、前列腺素I2，血管内皮细胞正是通过调节这两种物质的局部浓度来控制血管的张力。内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase,eNOS）是一种强大的血管舒张剂，也在血管内皮细胞中表达，这一物质被许多研究发现是导致冠心病的重要原因[8]。eNOS的表达减少将导致NO合成减少，研究表明，与非慢血流组相比，慢血流组患者血浆eNOS水平明显下降，提示其与内皮功能障碍可能相关，并对慢血流的发生发展起到促进作用[9-10]。类似的研究发现慢血流患者血浆ET-1明显高于对照组，且伴随着NO浓度降低，导致的血管舒缩障碍是慢血流现象发展的重要因素[11]。
1.2炎症反应
炎症反应是动脉粥样硬化起始和进展的关键因素，并参与稳定斑块向不稳定斑块的进展过程。参与炎症反应的各种细胞因子称为炎症因子，包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα,TNF-α)、白细胞介素（interleukin,IL）及C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），都参与慢血流现象的发生与发展[11-12]。
CRP由肝细胞中的白细胞介素6（interleukin 6,IL-6）产生[13]，超敏C反应蛋白（hypersensitivity C-reactive protein,hs-CRP）是现有仪器可检测出的血清中极低浓度的CRP，hs-CRP可介导血管慢性炎症反应，并且其血清浓度也可能与慢血流现象相关[14]。一项关于血糖控制与慢血流发生相关性的研究表明，血糖控制不佳将会导致血管相关炎症反应，最终使慢血流的发生率高于对照组[15]。Toll样受体4（toll like receptor 4,TLR4）和MicroRNA-155是近年来新发现的炎症反应新信号，Huang J等[16]研究发现，慢血流患者TNF-α、IL-1、IL-6、TLR4表达较对照组升高，IL-10水平降低。Jiang H等[17]发现慢血流组的lncRNA AF131217.1通过KLF4/RhoF/NF-κB信号通路抑制miR-128-3p的激活，以促进炎症反应的发生，这一发现进一步提供了慢血流与炎症反应相关性的证据。脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase,Lp-PLA2）是一种具有血管特异性的炎症反应标志物，孙晓慧等[18]发现血浆Lp-PLA2与Gensini评分、校正的TIMI帧数（corrected TIMI frame count,CTFC）及空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸水平显著相关，且Lp-PLA2水平能一定程度上反应冠状动脉病变程度，并能预测慢血流的发生。可溶性CD40配体（soluble cluster of differentiation 40 ligand,sCD40L）是一种炎性介质，研究发现慢血流组患者的sCD40L、CRP水平均高于对照组，并发现sCD40L可能通过促进黏附分子的表达来促进慢血流发发生发展，进一步说明了慢血流现象与炎症反应相关[19]。
1.3微循环障碍
冠状动脉微循环包括前小动脉（直径约100~500μm）和小动脉（直径<100μm）,前者主要通过血管的舒缩来调节微循环的压力，而后者是冠脉内物质交换的场所，由代谢产物进行调节，这些微循环在心外膜冠脉没有明显狭窄的情况下调节心肌细胞血流量，以维持心肌正常代谢。
近年来，冠脉微血管疾病在心肌缺血及心绞痛中的关键致病作用逐渐得到广泛认识，在众多临床观察和基础心肌活检的研究中证实存在微血管病变，慢血流现象的病理生理也逐渐得到更全面的了解。Fineschi M等[20]通过测量慢血流患者的冠状动脉血流储备（coronary flow reserve,CFR）和微血管阻力指数（microvascular resistance,IMR），首次在人体内完成了试验，证实了慢血流患者的静息微血管阻力增加。一项评价CTFC与IMR之间相关性的研究表明，无论是前降支、回旋支或右冠脉，慢血流组任意血管的CTFC和IMR之间都有很强的相关性，说明微血管阻力与慢血流现象密切相关，并有良好的预测价值[21]。冠状动脉造影衍生的IMR也被证明在所有动脉中都与CTFC相关，并且能够一定程度上识别冠状动脉微血管障碍[21]。
此外，通过光学相干层析成像技术测量中央凹下脉膜厚度（subfoveal choroidal thickness,SFCT）和乳头周围视网膜神经纤维层厚度（peripapillary reti⁃nal nerve fiber layer thickness,pRNFLT）发现，慢血流患者的SFCT及上下pRNFLT较对照组明显减低，说明这些患者存在广泛的微血管阻力增加[22]。还有研究发现慢血流患者的外周动脉脉搏波传导速度明显增加并且脉络膜厚度变薄，这将为慢血流现象是系统的微血管病变的一部分表现这一观点进一步提供了证据[23-24]。
无细胞DNA（cell-freeDNA,cfDNA）是从真核细胞释放后游离在血液循环中一种DNA，一项来自土耳其的研究发现慢血流患者的血浆cfDND水平高于对照组，说明由慢血流导致微循环障碍，最终导致细胞水平的缺血[25]。
1.4血细胞和血小板异常
冠脉内的血液流量和流速受血细胞成分和血流动力学影响，研究发现，不同种类的血细胞的数量及其功能改变可能影响慢血流现象的发生发展[26]。红细胞分布宽度的增加是由于红细胞大小的异质性和循环中红细胞碎片的增加，Luo SH等[27]的研究首次发现红细胞分布宽度在慢血流患者中升高，是慢血流现象的独立预测因子。慢血流患者的白细胞、中性粒细胞、血小板的质量较对照组增加，但均在正常范围内，这些发现可能从另一角度证明慢血流现象是一种慢性炎性反应以及与微血管阻力增加相关[28]。另有研究发现，血小板平均体积、血小板分布宽度在慢血流患者中增加，并且与病变血管数量相关，三支血管慢血流的患者与血小板体积相关性强于单支血管病变，这可能与血小板的活化相关。
1.5亚临床动脉粥样硬化
冠状动脉疾病的早期尚未出现临床症状时，一些影像学检查可以检测到斑块，这一阶段称为亚临床动脉粥样硬化，最新的研究发现亚临床动脉粥样硬化使心肌梗死发生率增加8倍以上[29]。但冠状动脉粥样硬化病变早期冠脉造影检查可能为阴性，因此，血管内超声、颈动脉内膜-中膜厚度（intima-media thickness,IMT）分析在一定程度上可用来检测亚临床动脉粥样硬化[30-31]。研究人员通过超声测量双侧颈总动脉IMT，发现慢血流患者冠状动脉血管钙化广泛、内膜弥漫性增厚，呈现出非阻塞性冠状动脉粥样硬化的改变[32]。类似的研究也发现慢血流患者的IMT增加，说明亚临床动脉粥样硬化在这一过程中发挥作用[1]。
2药物治疗
由于慢血流现象的具体作用机制尚不明确，因而目前临床实践中尚无统一的治疗标准。相关研究表明，运动可能改善慢血流现象，但具其体改善程度仍需进一步研究来证实，目前慢血流的治疗以抗炎和改善内皮功能为主要方向[33]。既往在冠状动脉造影发现慢血流时，常有医生采用冠脉内注射硝酸甘油200μg的治疗方法，通过冠脉内注射前列地尔和硝酸甘油来对比慢血流患者的TFC值，研究发现二者均能改善TFC值，并且前列地尔效果优于硝酸甘油[33]。尼可地尔是一种烟酰胺衍生物，同时具有类硝酸酯作用和ATP敏感钾离子通道开放作用，研究表明尼可地尔相比于硝酸甘油对慢血流患者的心绞痛发作频率、疼痛强度和加拿大心血管学会心绞痛的分级均有更好的改善[34-35]。一项纳入1 542名患者的meta分析表明，尼可地尔联合常规冠心病治疗药物如阿司匹林、调脂药物、ACEI类、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂均可减少慢血流患者胸痛发作的频率及持续时间，并降低炎症水平，增加冠脉血流速度，改善患者内皮功能[34]。
考虑冠状动脉慢血流的发生可能与介入治疗中的无复流的微血管痉挛作用机制类似，有学者尝试对慢血流患者冠脉内注射尼卡地平200μg，后重复进行冠脉造影，发现这些患者的冠脉充盈速度显著增加，TFC分析进一步佐证了这一现象，这一研究表明冠脉内注射尼卡地平可在一定程度上逆转慢血流现象，这也提示微血管痉挛可能在慢血流发生中有一定作用，未来可能将口服钙离子通道阻滞剂应用在慢血流患者的长期管理中。
虽然目前许多研究证明多种药物对慢血流现象的临床症状有所改善，但仍缺乏大规模的、多中心临床研究来证实这些药物是否真的安全有效，未来，希望将有更多的细胞和动物模型模拟慢血流现象，更好地阐明其发生机制，进而为药物治疗提出新的方向。
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