摘要：目的分析碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）感染患者的临床特征及预后危险因素。方法收集2018年1月—2023年5月本院收治的131例确定为CRPA感染患者的临床资料和实验室数据，根据首次从患者体内分离出CRPA后的30d内的生存状态，最终将患者分为死亡组（38例）和幸存组（93例）。对患者的危险因素进行分析，对NLR值发热预后进行评估。结果死亡组CRPA感染科室分布以ICU为主，幸存组CRPA感染科室分布以呼吸科、神经外科、ICU为主，呼吸科、神经外科、ICU分布情况，差异有统计学意义（P<0.05）；在死亡组中，菌株对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶以及头孢吡肟的耐药率呈现出较高水平；而在幸存组中，对环丙沙星、左氧氟沙星以及哌拉西林/他唑巴坦的耐药率相对较高。特别值得注意的是，哌拉西林/他唑巴坦以及头孢吡肟在两组之间的耐药率差异，经统计分析后显示差异有统计学意义（P<0.05）；入住ICU、合并曲霉菌感染及CRPA血流感染是CRPA感染死亡的独立危险因素（P<0.05）。结论我院CRPA感染住院患者发生血流感染、合并曲霉菌感染以及入住ICU是高死亡率的独立危险因素，NLR值对预测CRPA感染患者预后有一定的临床应用价值。
关键词：碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌,中性粒细胞与淋巴细胞比值,受试者工作特征曲线,危险因素
0引言
铜绿假单胞菌是医院获得性感染常见致病菌之一[1]，占医院获得性感染分离出非发酵菌的34.9%。铜绿假单胞菌具有复杂的耐药机制，包括外膜渗透性降低、外排泵、膜孔蛋白缺失及产AmpC酶[2]，常导致抗感染治疗失败。碳青霉烯类药物被认为是治疗严重铜绿假单胞菌院内感染的最后一道防线。随着碳青霉烯类药物的广泛应用，碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant pseudomonas aeruginosa,CRPA）呈逐年递增的态势[3]。在世界卫生组织列出的一项危害全球公共健康的多重耐药菌清单中，CRPA被认定为“紧急优先”级致病菌。有资料显示，CRPA感染的住院患者死亡率高达20.0%~30.8%。因此，本研究回顾性分析了本院CRPA感染病例特点及死亡危险因素并探讨NLR对CRPA患者预后的预测价值。
1资料与方法
1.1一般资料
根据临床与实验室标准研究所（CLSI）制定的指南文件（M100-S30）标准，将亚胺培南MIC≥8mg/L的铜绿假单胞菌定义为CRPA。收集2018年1月—2023年5月本院收治的142例确定为CRPA感染患者的临床资料和实验室数据，其中11例患者病史不完整，最终纳入131例患者，纳入的患者为首次分离确认的CRPA菌株，剔除同一患者分离的相同菌株。再根据首次分离出CRPA患者30d内的生存情况，最终分为死亡组（38例）和幸存组（93例）。本研究已获得本院临床伦理委员会批准[京怀伦科字（2023）第（002）-01号]。
1.2方法
1.2.1菌株分离鉴定及药敏试验
所有菌株分离、培养均严格按《全国临床检验操作规程》[4]执行，采用microflex MALDI-TOF（德国，Becton Dickinson）进行菌株鉴定，再利用VITEK-2 compact（法国，BioMérieux）进行药敏试验，药敏结果判读依据CLSI M100-S30规定。质控标准菌株为铜绿假单胞菌ATCC27853。
1.2.2临床资料
查阅CRPA患者临床电子病历，包括基本信息、基础疾病、侵袭性操作、CRPA感染时间、实验室检查及预后。实验室检查指标包括白细胞数、中性粒细胞数、淋巴细胞数。白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞计数采用XN-9100全自动血细胞分析仪（日本，Sysmex）检测，结果判定参照《临床检验操作规程》[5]。
1.3统计学分析
采用SPSS 21.0软件计算分析，正态分布计量资料采用t检验，以均数±标准差表示，偏态分布计量资料采用Mann-Whitney U检验，以中位数（四分位数）表示，计数资料采用χ2检验。将单因素分析中P<0.1的变量纳入二元logistic回归模型，评估CRPA感染死亡的危险因素。优势比（OR）和95%置信区间（CI）用于评估关联强度。绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析确定对CRPA感染预后最佳诊断界值。P<0.05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1 CRPA菌株来源及科室分布
死亡组CRPA感染科室分布以ICU为主，幸存组CRPA感染科室分布以呼吸科、神经外科、ICU为主，呼吸科、神经外科、ICU分布情况存在统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2耐药特征分析
死亡组菌株对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟有较高的耐药率；幸存组对环丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林/他唑巴坦耐药率较高，哌拉西林/他唑巴坦以及头孢吡肟存在统计学意义（P<0.05），见表2。
2.3 NLR对预后的诊断价值
ROC曲线显示NLR比值预测CRPA感染患者预后具有较高的AUC值（0.675），95%Cl（0.577~0.774），诊断界值为16.462，灵敏度60.5%，特异度74.2%。见图1。
2.4 CRPA感染30d内预后多因素logistic回归分析
将单因素分析中P<0.1的变量纳入多因素logistic回归模型，分析CRPA感染死亡的危险因素。见表3。入住ICU、合并曲霉菌感染及CRPA血流感染是CRPA感染死亡的独立危险因素。Hosmer Lemeshow检验表明数据拟合良好(χ2=14.659，df=8，P=0.066）。
3讨论
本研究分离出CRPA的住院患者以老年、男性为主，与其他文献报道一致。因此，临床应加强对老年男性患者的防控。CRPA由于携带金属酶或（和）外膜孔蛋白基因使得具有多种耐药机制，对常见抗菌药物耐药性严重。
本研究显示CRPA对β-内酰胺类、三代头孢菌素类和喹诺酮类抗生素耐药率在40%以上，略高于其他报道，对氨基糖苷类抗生素耐药率低于20%。NLR最近作为一种简单、低成本的全身性炎症生物标志物而受到重视，是许多感染性疾病较差预后的独立预测因子。由于NLR在其计算中包括中性粒细胞和淋巴细胞，因此被认为比其他绝对计数更可靠。本研究结果也证实NLR值与CRPA感染住院患者预后呈正相关，CRPA感染患者NLR值高于16.462时，提示患者可能预后较差。
多项研究发现，CRPA感染高死亡率与患者的基础情况、血流感染、严重并发症等有关。本研究单因素分析显示，糖尿病、长期激素使用史、入住ICU、提前使用碳青霉烯类抗生素、急重症入院、血流感染、合并曲霉菌感染是CRPA感染死亡的危险因素，与既往研究结果一致[6]。Logistic逐步回归分析提示，入住ICU、合并曲霉菌感染及CRPA血流感染是CRPA感染死亡的独立危险因素。入住ICU的患者死亡率较高，这与患者病情危重、常多重侵袭性操作频繁、大量长期广谱抗生素使用、合并感染等因素有关。本研究也发现死亡组患者ICU入住率显著高于幸存组，也是CRPA感染死亡的独立危险因素。CRPA菌株常携带lasB毒力基因，这是引起CRPA血流感染高死亡率的重要原因。本研究也显示CRPA血流感染是CRPA感染患者死亡的独立危险因素，美罗培南与多黏菌素E联合用药对CRPA血流感染具有重要治疗意义，改善患者预后。曲霉菌感染临床死亡率较高，主要机制为侵袭性生长和毒力因子释放，因此，当CRPA患者合并曲霉菌感染时，需要临床医师高度重视。
综上所述，入住ICU、血流感染及合并曲霉菌感染是CRPA患者预后的独立危险因素。NLR值对预测CRPA感染患者预后有一定的临床应用价值。本研究具有一定的局限性。首先，这是一个回顾性分析，样本量相对较小、纳入的危险因素有限且为单中心研究，可能只是反映了一个医疗中心的经验，结果可能并不适用于其他医疗中心，尚需大样本多中心的研究进一步证实。
参考文献
[1]胡付品,郭燕,朱*妹,等.2021年CHINET中国细菌耐药监测[J].中国感染与化疗杂志,2022,22(5):521-530.
[2]郑少微,李萍,张正良,等.2005-2017年中国CHINET常见革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素耐药的监测结果[J].临床急诊杂志,2019,20(1):40-44.
[3]Li T,Dong G,Zhang M,et al.Association of Neutrophil-Lymphocyte Ratio and the Presence of Neonatal Sepsis[J].J Immunol Res,2020,10(2):e7650713.
[4]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验操作规程[M].第4版.北京:人民卫生出版社,2015:11-50.
[5]国家人口和计划生育委员会.临床检验操作规程[M].南京:东南大学出版社,2005.
[6]孙丹,施施,杨金燕,等.2017-2021年热带地区医院感染细菌监测及耐药性[J].中华医院感染学杂志,2023,33(7):1106-1111.
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