【摘要】慢性肾衰竭（CRF）患者最常见的一种并发症为钙磷代谢紊乱，其发病率高，易引起心血管事件，导致患者死亡。目前主要通过药物纠正钙磷代谢紊乱，活性维生素D为一线用药，但过度使用会导致高钙血症和高磷血症。磷酸盐结合剂在临床上应用较广泛，疗效佳，但大部分的磷酸盐结合剂都伴随着胃肠道反应。而最新研究的抑制剂EOS789降磷效果显著，且胃肠道反应较少，应用前景广阔。除此之外，联合中医的辨证施治，能有效改善患者药物不良反应，增加患者依从性。透析治疗也尤为重要，且腹膜透析较血液透析效果更好，但最佳纠正钙磷代谢紊乱的透析液钙浓度尚未明确。
【关键词】慢性肾衰竭,钙磷代谢紊乱,中西医结合,治疗
慢性肾衰竭（CRF）指各种慢性肾脏病（CKD）持续发展的严重后果，可累及全身各大系统，是一类严重影响人类健康的疾病。钙磷代谢紊乱是CRF后期常见的并发症之一，持续发展可导致继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT），主要表现为高磷血症、低钙血症、维生素D代谢异常、肾性骨病、血管或其他软组织钙化等。有研究显示，钙磷代谢紊乱易诱发心血管事件，这也是慢性肾衰竭患者死亡的重要原因之一[1]。因此有效控制血磷、血钙、甲状旁腺激素（PTH）、骨代谢等是治疗关键。目前纠正钙磷代谢紊乱的主要治疗措施包括中医调摄、饮食限磷、磷酸盐结合剂、活性维生素D及其类似物和血液净化等。
1中医治疗
CRF在中医文献中没有相关概念，根据其对应的临床表现，可归属于“骨痹”“骨痿”“虚劳”等范畴[2]。关于该病的病机，主要为本虚标实，王亿平教授等认为CRF钙磷代谢紊乱其本在于脾肾亏虚[3]。脾肾亏虚则水谷精微不能濡养全身，肾中精气不足，封藏失司，使精气不守，故肾难以充养骨髓。其标在湿浊瘀阻，《医林改错》曰：“久病入络为血瘀”。根据CRF钙磷代谢紊乱脾肾两虚，湿浊瘀阻的主要病机，在治疗上既要注重补益脾肾，又要注重祛除痰浊、血瘀之实邪。廖文娟等[4]纳入了64例患者，随机分为海螵蛸组和碳酸钙组，结果显示，海螵蛸组和碳酸钙组升高血钙和降低血磷、钙磷乘积水平相近，两组不良反应发生率比较无显著差异，但海螵蛸有制酸止痛的功效，具有一定的临床应用价值。另一项在西医基础治疗上联合中医益肾泄浊汤治疗结果显示，益肾泄浊汤能够有效调节血清成纤维细胞生长因子23（FGF23）和Klotho蛋白水平，改善钙磷代谢，抑制CRF病情发展[5]。李任等[6]研究显示肾衰宁胶囊联合碳酸钙治疗CRF伴钙磷代谢紊乱患者，其总有效率为83.33%，碳酸钙为65.15%，且营养状况指标及肾功能指标也明显改善。一项以服用益肾强骨方为治疗组和未服用方为对照组的研究结果显示，治疗组治疗后骨痛、皮肤瘙痒、纳差腹胀、肢体倦怠4项中医症状评分均降低，与对照组比降低更明显[7]。由此可知，联合中医药治疗CRF钙磷代谢紊乱效果显著，且能有效改善药物不良反应。在治疗上主要以改善脾肾功能为主，但其病机并不单一，需辨证选方，标本兼治。
2西医治疗
2.1低磷饮食控制
限制CRF患者食物中磷的摄入是最重要也是最基础的治疗方法，2017年KDIGO慢性肾脏病-矿物质和骨骼疾病（CKD-MBD）指南提出低磷饮食中磷酸盐的每日摄入量不应超过800~1 000 mg，每日蛋白质摄入量限制在1.2 g/kg[8]。但过度限制磷的摄入可能会导致CRF患者营养缺乏，需均衡饮食。
2.2药物治疗
2.2.1活性维生素D及其类似物的应用 CRF患者维生素D缺乏，主要涉及血清25（OH）D和1，25（OH）D3水平，从而导致SHPT，其发病率和死亡率也与25（OH）D不足相关，因此维生素D化合物仍然是预防和治疗SHPT的一线用药，代表药物主要包括骨化三醇和阿法骨化醇[9]。骨化三醇通过肠道和甲状旁腺的维生素D受体结合，起到升高血钙、抑制甲状旁腺PTH的合成和分泌，纠正SHPT的作用。但由于骨化三醇介导钙和磷的摄入，过度使用骨化三醇会导致高钙血症和高磷血症[10]。当骨化二醇水平≥30 ng/mL时，需减少或停止维生素D的使用[11]。阿法骨化醇作为骨化三醇的前体药物，主要通过1，25（OH）D3发挥作用，与受体结合后在肠道中促进钙的吸收、促进骨形成、抑制PTH分泌等，可增加甲状旁腺对钙的敏感性，提高SHPT患者体内的血钙水平，从而控制SHPT的进展[12]。
2.2.2含磷结合剂 含磷结合剂能有效减少胃肠道对膳食磷酸盐的吸收，形成不可吸收的化合物，随粪便排出体外，主要包括含钙磷结合剂、非含金属磷结合剂和非含钙磷结合剂3大类。含钙磷结合剂主要是碳酸钙和醋酸钙，因其价格低廉，耐受性好，在临床上被广泛应用，且尤其适用于合并低钙血症的CRF晚期患者。但长期使用含钙磷结合剂可能会增加钙负荷，促进血管钙化，特别是与活性维生素D合用时更易发生，对高钙血症或合并严重血管钙化等的患者应尽量避免使用含钙磷结合剂[13]。KDIGO指南建议降低钙磷结合剂的剂量来减少心血管风险，但有研究显示碳酸钙的中等剂量保持在1 500 mg/d左右时风险也较低，目前没有证据证明含钙磷结合剂的安全剂量范围[14]。
非含金属磷结合剂主要以司维拉姆运用较多。有研究显示，碳酸司维拉姆降血磷及钙磷乘积水平要高于碳酸钙，且碳酸司维拉姆不含金属及钙，未经肠道吸收，对血钙影响较小，能延缓血管钙化，减少死亡率[15]。一项荟萃分析显示，接受司维拉姆治疗的患者，其全因死亡率比接受含钙磷酸盐结合剂治疗的患者低45%左右，而心血管死亡率比较无显著差异[16]；司维拉姆除了能降低血磷外，还有降低总胆固醇、血清低密度脂蛋白，促进血脂代谢的作用[17]。刘欢等[18]选取90例终末期肾病合并高磷血症患者，用碳酸司维拉姆做观察组，醋酸钙做对照组，结果显示，观察组钙磷乘积和血清低密度脂蛋白胆固醇的水平均低于对照组，且观察组不良反应总发生率（2.22%）明显低于对照组（13.33%）。碳酸司维拉姆不含金属制剂，无铝中毒、高钙血症、血管钙化等传统降磷药物的不良反应，但在治疗高磷血症的同时可升高血清碳酸氢盐水平，引起恶心、呕吐、便秘、腹泻等消化道不良反应[19]。
非含钙磷结合剂以碳酸镧运用较为广泛，是一种高效安全的磷结合剂。有研究显示，相较于碳酸钙，碳酸镧对CKD 3期、4期和透析患者冠状动脉钙化的进展显著减缓[20]。在一项涉及2 813例患者的9项随机对照试验的荟萃分析中，接受碳酸镧治疗的患者与接受其他磷酸盐结合剂治疗的患者相比，全因死亡率降低了55%[21]。碳酸镧的不良反应主要以胃肠道为主，由于镧沉积主要发生在胃黏膜，可引起黏膜损伤，镧蓄积或中毒相关的不良反应报道较少[22]。含铁的磷结合剂主要有柠檬酸铁和羟基氧化蔗糖铁等，柠檬酸铁在肠道中与磷结合，是一种磷酸盐黏合剂，它不仅能有效降低血磷，且能增加体内铁的储存量，有效维持血红蛋白水平，减少静脉注射铁和促红细胞生成素刺激剂的使用[23]。在一项关于服用柠檬酸铁的透析患者的回顾性研究中显示，6个月时间平均血清磷酸盐下降了18%，而血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白饱和度分别上升了5%、30%和37%[24]。治疗期间柠檬酸铁最常见的不良事件是胃肠道反应，此外，还报道了几种心血管系统、呼吸系统和免疫系统不良事件，但这些事件很少见。
抑制剂EOS789是一种新型治疗CRF钙磷代谢紊乱的药物，主要机制是与几种已知有助于肠道磷酸盐吸收的钠依赖性磷酸盐转运蛋白（NaPi-IIb、PiT-1和PiT-2）相互作用。与传统磷酸盐结合剂相比，EOS789属于小分子化合物，在体内蓄积低，胃肠道反应较少。一项最新研究显示，与碳酸镧相比，EOS789增加了正常大鼠的粪磷排泄率，降低了尿磷排泄率，即抑制了肠道磷的吸收，增加了降磷效果，且EOS789对磷酸盐代谢具有不同的调节作用，其特性可以弥补碳酸镧治疗的局限性，联合或选择性使用EOS789和传统的磷酸盐结合剂可以更严格地控制高磷血症[25]。EOS789在体内可显著降低血清磷酸盐、FGF23和完整甲状旁腺激素，并改善主动脉钙化[26]。EOS789不仅对高磷血症有用，而且有可能缓解伴有新月体形成的系膜增生性肾小球肾炎[27]。
2.2.3钙敏感受体激动剂 西那卡塞是第二代Ⅱ型钙敏感受体激动剂，可有效降低血钙和血PTH。有研究显示，西那卡塞联合碳酸司维拉姆能显著降低血磷，全段甲状旁腺激素（iPTH）和脑钠肽（BNP）水平，提高血钙[28]。西那卡赛最常见的不良反应为胃肠道反应和低钙血症，且价格昂贵，临床上一般联合小剂量活性维生素D治疗，主要原因可能是骨化三醇能够提升钙的吸收，而联合西那卡塞后，可以通过激活钙敏感受体，降低钙敏感受体活化的阈值，以调节血钙水平，避免了西那卡塞导致的低钙血症和活性维生素D导致的高钙血症。一项纳入100例SHPT患者，分为骨化三醇对照组和联合应用西那卡塞研究组，其结果显示，研究组总有效率为92%，高于对照组的74%，可明显改善钙磷代谢紊乱，减小甲状旁腺体积[29]。
2.3透析治疗
钙磷代谢紊乱是维持血液透析患者最常见的并发症之一。据统计，中国血液透析患者死于心血管疾病的比例为44.2%，是血液透析患者死亡的重要原因[30]。如何应用不同透析液浓度治疗钙磷代谢紊乱引起的一系列并发症是一项重要研究。
透析液钙浓度对血钙、血磷和iPTH水平具有显著影响，KDIGO推荐透析液中钙浓度为1.25~1.50 mmol/L用于血液透析治疗[10]。一项荟萃分析显示，与使用高钙透析液相比，使用低钙透析液可显著降低透析患者的血清钙水平并升高血清iPTH水平，但用于心血管疾病的最佳钙浓度尚未明确[31]。除了血透外，腹膜透析也被广泛应用于临床。一项选用血液透析患者143例和腹膜透析患者124例的研究显示，腹膜透析组血磷、钙磷乘积及甲状旁腺素的达标率显著的比血透组高，但两组的血钙达标率比较无显著差异[32]。由此可知，腹膜透析比血液透析更能有效改善钙磷代谢紊乱。
3小结与展望
综上所述，饮食限磷贯穿SHPT治疗的全过程。磷酸盐结合剂治疗取得很大进展，也是目前运用最多的治疗手段，但药物降磷需长期服用，费用较高，且大部分磷酸盐结合剂都伴随胃肠道反应。但随着最新的药物研究，如EOS789，这些不良反应有所改善，且降磷效果更好。并且随着中医药的研究发展，慢慢显示出中医药治疗SHPT的独到之处，中医从脾肾论治，兼治其标，能在辨证施治的基础上改善患者临床症状，提高患者依从性。透析治疗中，腹膜透析较血液透析疗效更佳，但最佳透析液钙浓度尚未明确。SHPT发病机制比较复杂，治疗效果并不完全理想，还需要不断地研究和探索。
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