尼达尼布联合低分子肝素治疗对肺间质纤维化患者的影响论文

 

　　【关键词】尼达尼布,低分子肝素,肺间质纤维化,肺功能,纤维化,动脉血气

 

　　肺间质纤维化是间质性肺疾病的终末期肺脏病理改变，主要表现为干咳、进行性呼吸困难、活动受限和低氧血症等症状，同时还会导致机体凝血功能和氧化应激反应异常，增加活性氧合成，最终加重肺间质纤维化表现。目前，临床针对肺间质纤维化可以采用低分子肝素等药物进行治疗，其不仅能够通过与血管紧张素结合，灭活多种凝血因子，进而缓解血液高黏滞状态，抑制血栓形成和血小板聚集，改善凝血功能，还可以减轻肺间质组织过氧化损伤，拮抗炎症刺激，从而协同性提升患者肺功能[1]。不过临床实践中，该方案单一应用短期内对抑制肺间质纤维化进程效果不够显著。为此，本研究提出尼达尼布联合低分子肝素治疗肺间质纤维化的临床方案。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以通过阻断血管内皮生长因子过度表达，抑制成纤维细胞增殖、迁移、转化和细胞外基质沉积，从而减少肌成纤维细胞和胶原合成，阻断肺间质纤维化进程，能够在短期内显著改善患者肺功能和临床症状，提高其通气效率[2-3]。不过过往关于尼达尼布联合低分子肝素应用的研究较少，所以此次特对2022年1月—2023年12月临泽县人民医院呼吸与危重症医学科收治的80例肺间质纤维化患者进行观察，现报告如下。

 

 

 

　　选取2022年1月—2023年12月临泽县人民医院呼吸与危重症医学科收治的80例肺间质纤维化患者作为研究对象。诊断标准：符合《成人特发性肺纤维化（更新）和进行性肺纤维化临床实践指南（2022版）解读》[4]中的相关标准，（1）出现干咳、进行性呼吸困难等症状，活动后更加明显，部分可见杵状指/趾，严重时还会出现头晕、口唇发紫等低氧血症表现；（2）伴有食欲减退、体重下降、消瘦、乏力等非特异性全身症状；（3）双下肺可闻及吸气末爆裂音，胸部X线检查也显示双肺外带、胸膜下和基底部出现分布明显的网状或网结节模糊影，伴有蜂窝样改变，胸部高分辨率CT检查也显示双肺弥漫分布的网格影和蜂窝影，伴有牵拉性支气管扩张。纳入标准：（1）年龄≤75岁，一般资料完整，且无其他严重脏器病变；（2）无研究使用药物过敏史。排除标准：（1）研究期间，患者或家属依从性差，影响评估安全性；（2）在研究未结束之前退出或不配合研究者，影响评估持续性；（3）正在参加其他临床试验，影响评估独立性。按照随机数表法将其分为研究组和对照组，各40例。其中研究组男26例，女14例；年龄55~74岁，平均年龄（63.13±0.69）岁。对照组男25例，女15例；年龄56~75岁，平均年龄（63.29±0.72）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究经临泽县人民医院医学伦理委员会批准；患者及家属知情同意。

 

 

　　两组治疗周期均为3个月，并均给予调节水电解质和酸碱紊乱、吸氧、补液、常规消炎抗菌等对症治疗，在此基础上，对照组采用注射用低分子量肝素钠（江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H20020179，规格：2 500 IU）皮下注射，2 500 IU/次，1次/d，4次/周。研究组则在对照组基础上联用乙磺酸尼达尼布软胶囊（Catalent Germany Eberbach GmbH，国药准字HJ20170355，规格：150 mg/粒）口服治疗，1粒/次，2次/d。

 

 

　　（1）肺功能及运动耐量：治疗前后，采用肺功能仪器检查两组肺部第1秒用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC），指数越低显示呼吸困难程度越严重[5]；同时使用6分钟步行试验（6MWT）进行患者运动耐量的测量，测量步行距离采用4级评分法，即<300.0 m、300.0~379.9 m、380.0~449.9 m、≥450.0 m依次对应0~3分。（2）炎症因子：治疗前后分别抽取两组空腹肘动脉血3 mL，针对离心后血清样本，采用全自动光化学分析检测C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和降钙素原（PCT）水平，三者水平越高显示患者肺部炎症反应越高[6]。（3）肺间质纤维化：治疗前后，针对上述离心后血清样本，采用竞争性放射免疫分析法检测Ⅲ型胶原（C-Ⅲ)水平，并采用化学发光免疫分析检测层粘连蛋白（LN）和透明质酸（HA）水平，上述因子水平越高显示患者肺间质纤维化程度越严重[7]。（4）动脉血气指标：治疗前后，针对上述离心后血清样本，采用全自动免疫分析仪检测动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧饱和度（SaO2）、动脉血氧分压（PaO2）、吸入氧浓度（FiO2），最终得出氧合指数（PaO2/FiO2），PaCO2越高，或SaO2、PaO2、PaO2/FiO2越低显示动脉血气指标越差、低氧血症越严重[8]。（6）疗效评定标准：治疗后14 d，评估两组临床疗效，患者临床症状消失，FVC提升≥90%为显效；患者临床症状有所好转，且20%≤FVC提升<90%为有效；患者临床症状无好转，且FVC提升<20%为无效[9]。总有效=显效+有效。

 

 

　　本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x-±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

 

 

 

　　研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

 

 

　　治疗前，两组炎症因子比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组PCT、CRP和IL-6均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

 

 

　　治疗前，两组肺功能及运动耐量比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组FEV1、FVC与6MWT评分高于治疗前，且研究组均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

 

 

　　治疗前，两组肺间质纤维化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组C-Ⅲ、LN、HA低于治疗前，研究组均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

 

 

　　治疗前，两组肺间质纤维化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组PaO2、SaO2和PaO2/FiO2高于治疗前，PaCO2低于治疗前，且研究组PaO2、SaO2和PaO2/FiO2高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

 

 

 

　　肺间质纤维化多是由下呼吸道弥漫性肺炎等多种间质性肺疾病发展而出现的肺部组织病理改变，隐匿性较强，常合并凝血功能紊乱和氧化应激反应失调。目前，国内可通过低分子肝素等药物进行肺间质纤维化的临床治疗。不过受限于药理性质，加之患者体质因素影响，其重要脏器储备功能和内分泌调节能力下降，使得该方案单一应用对肺间质纤维化进程的抑制效果不够显著和全面。所以选择专业持续的治疗方案以减轻肺间质纤维化患者的临床症状，并促进其肺功能提升，延缓肺间质纤维化进程成为研究热点。

 

　　过往临床研究显示，伴随不良生活和职业习惯、自身肺组织免疫代谢紊乱等因素影响，不仅会使患者肺组织充血水肿，渗出黏液性物质，并发咳嗽和炎症，继而导致活动受限和肺功能下降，同时引起通气和换气障碍，影响动脉血氧供给，出现低氧血症，还会造成成纤维细胞快速增殖和细胞外基质沉积，大量胶原和纤连蛋白等纤维化成分被合成分泌，最终在诱发肺间质纤维化的同时加重肺功能损伤[10]。此外，本研究也认为，随着肺间质纤维化的出现，还会影响患者凝血功能和氧化应激反应平衡。由于动脉血氧供给不足，导致凝血酶异常活化，增加机体内活性氧含量，从而出现生物膜系统损伤和细胞内氧化磷酸化障碍，推动肺间质纤维化发展。因此宋璐等[11]认为，对于肺间质纤维化的临床治疗，应该以纠正凝血功能和氧化应激失调，抑制肺间质纤维化进程，减轻肺功能损伤为前提，协助缓解肺部炎症和动脉血气紊乱，进而提高患者呼吸系统功能。低分子肝素通过与血管紧张素结合，不仅能够拮抗凝血因子活性，促进纤维蛋白溶解，并增加血细胞表面电荷，抑制血小板互相吸附聚集，进而改变血液黏稠度，改善血液微循环，还可以增强免疫系统及白细胞趋化性，降低内皮细胞通透性，有助于消除肺组织炎症影响，缓解过度氧化应激刺激和血氧循环障碍，促进肺及凝血功能恢复和氧化应激平衡[12-13]。不过临床实践中，低分子肝素疗效侧重于改善凝血功能，辅助抑制炎症刺激，调节氧化应激反应和动脉血氧供给，单一应用下对于抑制患者肺间质纤维化进程效果不够显著。为此，本研究提出尼达尼布联合低分子肝素治疗肺间质纤维化的临床方案。尼达尼布作为酪氨酸激酶抑制剂，含有包括血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体等在内的多种受体，可通过阻断多种受体表达活性，抑制成纤维细胞增殖、迁移和转化为肌成纤维细胞，并降低细胞外基质蛋白合成分泌效率，从而减少胶原等物质合成，最终阻断肺间质纤维化进程，有助于进一步改善患者肺功能，提高其通气效率[14-15]。正如本研究，研究组治疗总有效率、PaO2、SaO2、PaO2/FiO2、FEV1和FVC高于对照组，PaCO2低于对照组，分析其原因，还是尼达尼布与低分子肝素形成的肺间质纤维化联合治疗新模式，一方面能够改善患者凝血功能和动脉血氧供给循环机制，并调节氧化应激反应，协助减轻肺部炎症刺激；另一方面可以从生长因子受体入手，抑制肌成纤维细胞合成和细胞外基质沉积，进而阻断肺间质纤维化进程，实现肺功能改善的治疗目的。而本研究中，研究组C-Ⅲ、LN和HA水平低于对照组，也证实上述结论的可行性和准确性。C-Ⅲ和LN作为血管基底膜主要成分，在肺功能出现损伤时会互相结合形成内皮基膜，进而导致肺间质纤维化，HA则是存在于人体中的天然聚糖类物质，与纤维化进程和速率息息相关。而上述因子水平的降低也说明随着联合治疗方案的进行，患者肺间质纤维化情况得到显著改善，不仅有助于保护肺组织结构，促使肺功能逐步提升，也能够缓解血液微循环，并减轻机体微炎症状态。正如PCT作为诊断和监测细菌炎性疾病感染的重要参数，CRP作为由白细胞介素诱导肝脏合成的被公认为最有价值的典型急性时相蛋白，IL-6可以激活信号通路产生炎症反应，三者水平指数的变化不仅直接反映着患者呼吸系统炎症反应的活跃程度，还有助于对临床病症和炎症活动进行监控分析。而在本研究中，研究组CRP、IL-6和PCT水平均低于对照组，6MWT评分高于对照组，进一步说明联合治疗确能够缓解患者肺部炎症和呼吸状态异常表现，从而促使机体呼吸系统修复提升，也有助于提高通气质量，改善肺功能和呼吸过程中的体质能量转换率。不过受限于研究样本选取和药理机制分析局限性，关于尼达尼布联合低分子肝素治疗肺间质纤维化的临床效果后续仍需进一步探究。

 

　　综上所述，尼达尼布联合低分子肝素治疗能够显著改善肺间质纤维化患者肺部炎症，抑制肺间质纤维化进程，并纠正氧化代谢和动脉血气循环机制紊乱，促进凝血功能和通气效率恢复，从而提高患者肺功能。

 

 

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