【摘要】糖尿病不仅需要关注，同时其导致的大血管病变更是全球健康威胁的主要原因之一。随着糖尿病大血管并发症发生率的增加，急需新的指标及策略来预防疾病进展。血脂异常增加了大血管并发症的可能性，包括冠心病、中风或外周血管疾病。本篇综述旨在全面分析非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）与大血管病变的相关性，进一步论证non-HDL-C是否可替代低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为未来潜在的治疗靶点。
【关键词】非高密度脂蛋白胆固醇,2型糖尿病,大血管病变
糖尿病现为全球公共卫生危机，是世界主要死亡原因之一。最新数据研究显示，2型糖尿病患病趋向年轻化，近年来在儿童和青少年中发生比比皆是，2021年全球约有41 600例新增病例，中国、印度、美国为病例数最多的国家[1]。IDF数据表明，目前中国成人糖尿病在全球占比高达25%，预估有1.16亿成年人患有此病，仅与糖尿病相关的医疗保健费用高达上千亿美元[2]。综上所述，中国糖尿病患病率不可小觑。2型糖尿病通过胰岛素抵抗等多种途径诱发大血管病变，包括冠状动脉疾病、脑血管疾病及外周动脉疾病，而研究表明，血脂异常是糖尿病与血管病变相联系的威胁因素[3]。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化源性疾病公认的风险因素及主要治疗靶点，而非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）是衡量致动脉粥样硬化脂蛋白胆固醇含量的指标，相比于LDL-C，存在更多导致动脉粥样硬化成分而具优势[4]。2型糖尿病患者中，动脉粥样硬化占比29.1%，心血管疾病在并发症中患病率最高，同时也是2型糖尿病患者死亡的主要原因，其次是中风[5]。而外周血管疾病同样作为糖尿病大血管并发症，发病率呈现上升趋势，血脂异常导致的动脉粥样硬化源性疾病可使外周血管患病风险增加且与疾病进展密切相关[6]。糖尿病并发症会进一步导致国民劳动力及生产总值的下降，形成负面循环效应。因此，糖尿病及并发症的预防亟待进行，如能进一步观察到non-HDL-C与2型糖尿病大血管病变相关性，及时对其水平进行调控，是应对全球健康威胁的有效策略。
1 non-HDL-C的结构与功能
血脂异常已成为动脉粥样硬化源性疾病的风险因素，尽管之前LDL-C水平被视为主要血脂目标，但多项研究表明，non-HDL-C在评估致动脉粥样硬化源性疾病脂质参数中具有额外益处[7]。non-HDL-C定义为含有载脂蛋白颗粒中胆固醇的总质量，其包括极低密度脂蛋白、脂蛋白a、低密度脂蛋白、中密度脂蛋白等胆固醇颗粒中的胆固醇含量，计算可由总胆固醇减去高密度脂蛋白胆固醇水平，同样可以理解为除良好胆固醇以外的所有胆固醇含量，和LDL-C被称为“坏胆固醇”概念相似，non-HDL-C升高是动脉粥样硬化性疾病血脂异常的特点之一，此类患者常存在致大血管疾病发生的高残留风险，同时发现对non-HDL-C水平进行多变量调整后，LDL-C不会独立增加心血管疾病发病风险[8]。Brito等[9]研究发现，non-HDL-C在高风险心血管疾病患者中应降低0.18~0.23 mmol/L，在预测心血管疾病上优于LDL-C，同时对疾病发生能进行更好的评估及治疗。《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[10]中提出，中高风险和极高风险患者的non-HDL-C控制值依据个人动脉粥样硬化性疾病风险建议分别低于130 mg/dL和100 mg/dL，同时可作为心血管疾病主要治疗目标[11]。因此，non-HDL-C更能反映动脉粥样硬化风险人群中的血脂代谢变化，而血脂异常诱导的动脉硬化是糖尿病大血管疾病发生的先决因素，non-HDL-C量化了所有致动脉粥样硬化异体蛋白的总和或将成为糖尿病血管疾病重要预测因子。
2 non-HDL-C与心血管疾病
心血管疾病作为世界性公共卫生问题，是全球范围内发病率和死亡率增高最常见原因之一。高胆固醇血症所致的动脉粥样硬化性疾病是导致心血管病变发生的主要因素，LDL-C在心血管事件发展中起着关键作用，先前以降低LDL-C水平作为疾病评估、预防及治疗的主要目标。而non-HDL-C是除外高密度脂蛋白的胆固醇水平总和，现被作为评估心血管疾病发生的潜在替代品，用来预测疾病发生风险。尤其在高甘油三酯水平个体中，预测冠脉疾病风险至少与低密度脂蛋白相当，甚至更为可靠[12]。研究发现，较多高低密度脂蛋白水平患者尽管接受了降脂药物治疗，但仍产生了不良临床结局，此类现状被称之为“剩余风险”，而non-HDL-C等脂类参数与残余血管风险相关，同时在他汀类药物降脂治疗中，LDL-C与心肌梗死和全因死亡率的剩余风险无关，而non-HDL-C、载脂蛋白升高与其有关[13]。胰岛素抵抗会增加肝脏细胞的脂质合成和脂肪细胞的分解，导致甘油三酯水平升高而发生脂质累积，是糖尿病并发症最常见及最广泛的分子机制[14]。而Levinson等[15]研究表明，non-HDL-C在胰岛素抵抗导致的冠状动脉粥样硬化风险人群中升高，不受甘油三酯水平影响，是较LDL-C更好的风险标志。Aggarwal等[16]指出，non-HDL-C被证实是冠脉疾病预测更可靠的风险因子，其可通过非空腹状态进行评估，而LDL-C尽管在之前充分应用于冠脉疾病风险筛查，但现更考虑作为次于non-HDL-C的优质标记物，non-HDL-C能更好地运用于临床初筛及便于临床诊断决策。因此，non-HDL-C更能反映动脉粥样硬化风险人群中的血脂代谢变化，而血脂异常诱导的动脉硬化是糖尿病大血管疾病发生的一个先决因素，其量化了所有致动脉粥样硬化异体蛋白的总和或将成为糖尿病心血管疾病发生的重要预测因子。
3 non-HDL-C与脑血管疾病
糖尿病脑卒中与非糖尿病患者相比，合并症存在更为广泛，更容易出现肥胖及高脂血症。而高脂血症同样会增加缺血性脑卒中的概率，是预防脑卒中应着重关注的危险因素，同时为降低卒中风险的重要治疗靶点[17]。那么在高脂血症中，哪项脂质参数对脑血管疾病的影响性更大，值得进一步商榷。non-HDL-C是含致动脉粥样硬化ApoB脂蛋白胆固醇含量的量度，与低密度脂蛋白相比，是心血管疾病更好的风险标志[15-16]。那么non-HDL-C升高也可能是脑血管疾病风险的关键预测因子。Zhao等[18]为验证非传统脂质参数对动脉粥样硬化疾病的影响，进行回顾性研究发现，non-HDL-C等此类非传统脂质参数是颈动脉斑块易损性的独立风险因素且与颈动脉狭窄程度密切相关，同时可作为动脉斑块易损性及狭窄程度的新型标志物。颅内动脉狭窄是卒中常见因素之一，为评估非传统脂质参数的预测价值，Guo等[19]对non-HDL-C进行多变量分析发现，non-HDL-C与无症状颈内动脉狭窄患病率增加显著相关。已知颈动脉狭窄及斑块形成与non-HDL-C存在正性关联且与脑血管卒中息息相关，那么non-HDL-C是否在脑血管疾病评估中也起着重要作用？Saito等[20]研究发现，non-HDL-C与男性大动脉闭塞性脑梗死呈正性关系。Tang等[21]对上海社区成人缺血性脑卒中风险与非传统脂质参数进行研究发现，non-HDL-C与卒中发病率呈正相关同时可作为血脂管理目标，维持较低血脂水平有助于预防中风发生。综上所述，在脂质参数中，non-HDL-C对评价脂质代谢具有重要意义，能更全面的预测高胆固醇血症所致的动脉粥样硬化性脑血管疾病，同时作为其主要危险因素，是我们未来在临床上可采纳的新型标志物。
4 non-HDL-C与外周动脉疾病
外周动脉疾病在世界影响范围较广，其中经济收入较差的群体占比高达2/3，而中国作为最大的发展中国家，外周动脉疾病所带来的社会经济、生产生活方面的影响不容小觑，在国内，女性患外周动脉疾病比例高于男性，且60岁以上发病率急剧上升，考虑人们对此疾病认知不足及不予重视所引起[22]。Firnhaber等[23]发现，糖尿病、高脂血症、吸烟此类基础病是外周动脉疾病最重要的危险因素，3个及以上的因素会使疾病风险显著增加。Chi等[24]对老年群体靶器官（TOD）损伤（包括外周动脉疾病）与脂类参数相关性进行分析发现，non-HDL-C存在显著相关且优于其他脂质参数。Bertrand等[25]在评估脂质参数与外周动脉疾病关系中发现，2型糖尿病患者外周动脉疾病发病率与non-HDL-C独立相关。Hageman等[26]研究发现，non-HDL-C与症状性血管疾病患者发生主要肢体不良事件有关。综上所述，外周动脉疾病对全球经济、社会的影响均不可忽视，需持续关注疾病可控风险来减轻患病负担，在脂质参数中，non-HDL-C可能与外周动脉疾病相关性更为密切且独立于其他危险因素，早期监测及干预对疾病具有重要意义，但研究病例及样本数仍相对较少，未来需要多中心大样本及更深入的临床实验研究来为预防外周动脉疾病提供更多的思路。同时，临床医生需加强对糖尿病与非冠脉疾病及颅脑外血管疾病与动脉粥样硬化之间联系的认知，可对外周动脉疾病高风险人群行静息踝肱指数筛查，以此来降低糖尿病大血管病变患病风险及预防疾病进展。
2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化源性疾病的概率较非糖尿病患者显著升高，糖尿病大血管病变已经成为危害大众健康的主要疾病之一。在糖尿病合并并发症患者中，不仅要注意血糖调控，同时也要密切关注脂代谢紊乱问题。2型糖尿病患者可通过脂代谢调控来减少冠脉疾病、颅脑血管疾病、外周血管疾病的发生与发展。先前已有众多研究表明低密度脂蛋白为治疗心、脑血管疾病的靶点，但近年来，由于非传统脂质参数逐渐被纳入临床研究，non-HDL-C与大血管疾病之间似乎存在更密切的关联性。在动脉粥样硬化疾病中，non-HDL-C水平升高现象普遍存在，因此，人们越来越关注non-HDL-C在血管疾病中的作用。目前，针对non-HDL-C对2型糖尿病大血管病变的影响需要更严谨的实验设计及大样本研究来证明此类新型血脂参数可通过潜在干预策略来预防疾病进展，这是一个较为新颖的概念，同时也为将来在预防及治疗2型糖尿病大血管病变中提供更好的临床指导。
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