【摘要】 结直肠癌是临床中常见的恶性肿瘤，肝脏是结直肠癌最常见的转移器官，结直肠癌肝转移(CRLM )是目前临床诊治的重 点和难点，也是影响患者预后的重要因素。目前手术仍然是最有效的手段，且是临床首选方案。除了手术治疗以外，非手术治疗方式如 化疗、放射治疗、免疫治疗等方式在临床上疗效显著，在一定程度上改善了患者远期预后。现就近年来国内外关于 CRLM 的治疗策略及 进展进行综述，以为外科医师制定 CRLM 的治疗方案提供参考。
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，截止到 2023 年， 全球约有 153 020 人被诊断出患有结直肠癌，有 52 550 人 死于该病 [1]。肝脏是结直肠癌血性转移最主要的靶器官， 结直肠癌肝转移(colorectal liver metastases，CRLM)是结 直肠癌治疗的重点和难点之一，是患者最常见的死亡原 因之一，有 15%~25% 的结直肠癌患者在确诊时即合并肝 转移，而另有 15%~25% 的患者将在结直肠癌原发灶根治 术后发生肝转移，其中 80%~90% 的肝转移灶无法获得 根治性切除 [2]。CRLM 患者预后较差，病理类型、病理分 级、T 分期、N 分期、环周切缘(CRM)、浸润长度、浸润 深度、肿瘤下端距离肛缘及肝转移病灶数等因素均与预 后有关 [3]。本文旨在介绍近年来国际公认 CRLM 患者的 治疗策略，包括手术治疗和非手术治疗，为改善患者生 存质量提供参考。
1 CRLM 的分类
CRLM 分为同时性肝转移和异时性肝转移， 前者指结 直肠癌确诊前或确诊时发生的肝转移，后者指结直肠癌根 治术后发生的肝转移。美国国立综合癌症网络制定的临床 实践指南将 CRLM 患者分为初始可切除、潜在可切除和不 可切除 [4]。具体而言①初始可切除：可以完全切除 CRLM， 保留相邻的两个肝段，保留足够的血管流入和流出及胆道 引流，并且未来残肝的体积足够(即至少为估计肝脏总体 积的 20%)。②潜在可切除：有可能被完全切除， 但可能存在技术上的挑战(即实现 R0 切除的概率降低) 和生物学 上的挑战(即大量肝脏转移、疾病进展的证据、可能的肝 外疾病) 。③不可切除： 由于疾病负担(即超过 70% 的肝 脏受累或超过 6 个肝段， 2 个门静脉或所有肝静脉受累) ， 病灶不能切除。
2 CRLM 的手术治疗策略
手术切除仍然是目前完全治愈 CRLM 最有效的治疗 策略。未经治疗的肝转移患者中位生存期仅 6.9 个月， 无 法切除患者的 5 年生存率低于 5%，而肝转移灶完全切除患 者的中位生存期为 35 个月， 5 年生存率为 30%~57% [2]。对于原发灶和转移灶来说，手术策略可分为传统的分期入 路、同时联合入路或“肝脏优先”逆行入路这 3 种策略 [5]。 传统治疗方法是选择分期治疗，首先切除原发肿瘤，然后 进行全身化疗，最后切除肝转移灶，但可能会因延迟处理 转移灶和全身系统性治疗，导致预后较差。联合入路是同 时切除原发肿瘤和肝转移瘤。既往认为，由于联合入路增 加了转移灶的切除过程，延长了手术时间，潜在地增大了 围手术期并发症的发生风险。但目前有研究发现，同期手 术和分期手术患者的 1 年生存率和并发症发生情况相当，且同期手术的手术时间和住院时间短于分期手术，术中出 血量更少 [6]。“肝优先”的策略即术前化疗后切除肝转移 灶， 随后再切除原发肿瘤。 MENTHA 等 [7] 认为“肝优先” 的策略避免了对转移灶的治疗延误。
3 CRLM 的非手术治疗策略
除了手术治疗以外， 靶向治疗、免疫治疗、放射治疗、 射频消融、全身化疗、肝动脉介入疗法等对肿瘤也有显著 的治疗效果，不仅可以延长患者的生存时间，提高了生存 率，还明显降低复发率。
3.1放射治疗 肝脏是一个具备代偿能力的剂量限制器 官，只要保留足够的正常肝脏体积，它就可以接受高剂 量的辐射。根据放射源位于体内或体外可分为内放射治疗 和外放射治疗。内放射治疗是指将放射性粒子放置于身体 内的一种近距离、低剂量、持续放射治疗的方式，适于肝 病灶较多、较大，无法接受手术或射频治疗的患者。外放 射治疗包括立体定向放射治疗、三维适形放射治疗技术 和调强放射治疗。立体定向放射治疗肝转移癌安全有效， 是不能进行手术切除或不适合其他局部治疗患者可替代 的治疗手段，具有良好的局部控制性和较高的生存率 [8]。 JOO 等 [9] 评估了立体定向放射治疗对 CRLM 的有效剂量 和复发模式，在这项单中心研究中，对 70 例 CRLM 患者 共计 103 个病灶，给予 45~60 Gy/3~4 Fx 的立体定向放射 治疗，2 年无病生存率和总生存率分别为 35% 和 75%;在 亚组分析中，生物有效剂量(BED)=80 Gy、100~112 Gy 及=132 Gy 这 3 个亚组的 2 年局部控制率分别为 52%、 83% 和 89%;Cox 比例风险模型显示， BED 越高可能获得 越好的局部控制率。因此，剂量递增的立体定向放射治疗 能为无法进行切除术的 CRLM 患者提供潜在的治愈性替 代方案。三维适形放射治疗技术和调强放射治疗可使肿瘤 周围组织受到的照射剂量达到最小，故其比传统放射治疗 安全性更高、不良反应更少。
3.2化疗
3.2.1 全身化疗 标准的全身疗法是以氟嘧啶为主的 联合化疗方案，通常与伊立替康或奥沙利铂联用，或者 同时联用两者。对于明显初始可切除的患者，由于单纯 手术治疗的效果好，暂时没有充足证据能证明化疗在总 生存期上的优势。EORTC-40983 试验比较了围手术期奥 沙利铂化疗联合手术治疗与单独手术治疗对可切除结 直肠癌肝转移患者的情况，中位无进展生存期和总生 存期差异无统计学意义 [10]。最近发表的Ⅱ期 VOLFI 试 验(AIO KRK0109)对比了 FOLFOXIRI- 帕尼单抗组与 单独 FOLFOXIRI 组在转移性结直肠癌患者中的客观缓解 率，结果显示， FOLFOXIRI- 帕尼单抗组患者的客观缓解 率优于单独 FOLFOXIRI 组(87.3% 对比 60.6%;优势比： 4.469;95% CI： 1.61~12.38;P=0.004)，表明全身化疗配 合靶向治疗，可以获得更好的疗效 [11]。
3.2.2 肝动脉灌注化疗 肝动脉灌注化疗的优势是能够 精准控制化疗药物灌注的时长，从而确保最终的药效。邱国钦等 [12] 的回顾性研究分析发现，相较传统全身化疗而 言，全身化疗联合肝动脉化疗栓塞治疗 CRLM 具有更高 的近期疗效，可延长患者生存期，且不良反应可耐受。 ZHAO 等 [13] 一项荟萃分析评估了肝动脉灌注、传统经动 脉化疗栓塞、经动脉药物洗脱微球化疗栓塞、经动脉放射 粒子植入单独或联合系统性化疗治疗不可切除的 CRLM 的疗效，研究结果表明，作为一线治疗方案经动脉药物洗 脱微球化疗栓塞联合系统性化疗、单独肝动脉灌注、肝 动脉灌注联合系统性化疗中位总生存期分别为 17.2 个月、 17.1 个月、18.9 个月，各治疗方案疗效对比，差异无统计 学意义。
3.2.3消融治疗 射频消融技术具有创伤小、可重复、 安全性高、并发症少等优势，尤其对于肝部转移灶直径较 小(<3 cm)、数量较少(=3 个)的 CRLM 患者，疗效显 著，可延长患者总生存期 [14]。
3.3免疫治疗 当前的免疫治疗策略包括癌症疫苗、免 疫检查点抑制剂(ICI)、细胞治疗 3 种治疗策略。
3.3.1 癌症疫苗 目前已经证实癌症疫苗在许多人类肿 瘤中的有效性，例如黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌等， 但在结直肠癌中的效果并不理想。 一项随机、双盲、安 慰剂对照、多中心 AIO Ⅱ期试验(LICC)中，有 121 例 CRLM 患者以 2∶1 的比例随机接受一种抗原特异性肿瘤 疫苗(替莫肽)，可诱导免疫 mucin-1(MUC1)(79 例) 或安慰剂(42 例)治疗， 结果显示， 替莫肽组和安慰剂 组患者的中位无复发生存时间分别为 6.1 个月(95%CI： 4.5~8.9)和 11.4 个月(95%CI ：3.7~21.2)(P=0.1754)， 3 年生存率分别为 69.1% 和 79.1%，该疫苗未能明显改善 无复发生存时间和总生存期 [15]。
3.3.2ICI 常用的 ICI 有程序性细胞死亡蛋白 -1 (PD-1)抑制剂和溶细胞性 T 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4) 抑制剂。PD-1 抑制剂的治疗机制为：PD-1 与其配体的结合 抑制对肿瘤细胞的免疫杀伤效果，对人体免疫应答起到 负调节作用 [16]。ICI 能够辅助 T 淋巴细胞恢复对肿瘤细胞 的识别和杀伤效应， 从而达到抗肿瘤作用 [17-18]。抗程序性 细胞死亡蛋白治疗效果持久，毒性可耐受，适用于广泛的 肿瘤类型，尤其是实体瘤，但容易出现耐药性 [19]。最近 的单中心回顾性队列研究表明，PD-1/ 程序性死亡配体 -1 (PD-L1)抑制剂靶向治疗肝转移的疗效不理想，可能与 耐药性相关 [20] ，在 CRLM 患者中的应用需进一步的前 瞻性研究。CTLA-4 抑制剂的治疗机制为肿瘤细胞通过激 活 CTLA-4.实现肿瘤自身的免疫逃逸，阻断 CTLA-4 后能够增强 T 淋巴细胞的活性，从而恢复机体对肿瘤细 胞的免疫功能 [21]。FIEGLE 等 [22] 在小鼠模型中发现，抗 PD-L1 单一疗法的抗肿瘤作用较弱，而联合阻断 CTLA-4和 PD-L1 几乎导致肿瘤生长停滞并完全抑制肝转移，证 明了双抗体疗法对肿瘤生长和肝转移的协同抑制作用。 ROTTE [23] 讨论评估了联合 CTLA-4 和 PD-1 阻滞剂在多 种肿瘤类型中的临床研究结果，发现 PD-1 和 CTLA-4 阻 滞剂的组合已成功地提高了多种恶性肿瘤患者的反应率， 延长患者中位生存时间，联合使用不同机制的免疫检查点 抑制剂具有更好的疗效。
3.3.3 细胞治疗 细胞治疗是将普通 T 淋巴细胞加工修 饰成为能够识别肿瘤细胞的 T 淋巴细胞，从而激发对肿 瘤细胞的免疫作用。从患者外周血中提取纯化出 T 淋巴 细胞，并在体外激活扩增后，通过病毒载体转染修饰，在 T 淋巴细胞表面表达特异性受体，将这些特殊的 T 淋巴细 胞注入患者体内，可提高抗肿瘤能力。细胞治疗有嵌合 抗原受体 T 淋巴细胞(CAR-T)和 T 淋巴细胞受体工程化 T 细胞(TCR-T)两种。
3.3.3.1 CAR-T 从患者自身血液中收集 T 淋巴细胞， 通过加工处理，使 T 淋巴细胞表面表达能够特异识别肿 瘤抗原的受体，这种受体被称为嵌合抗原受体(CAR)， 表达 CAR 的 T 淋巴细胞不仅可识别、结合肿瘤抗原，还 可以攻击肿瘤细胞，这种表达 CAR 的 T 淋巴细胞被称为 CAR-T，能对特异性的肿瘤细胞起到杀伤作用 [24]。CAR-T 细胞疗法虽然显示出巨大临床应用前景，但目前也仅限 于血液系统恶性肿瘤，在实体瘤方面仍然面临巨大的挑 战，需要进一步设计和调整技术。最近的实验发现，白 细胞介素 -10 受体 α ( αIL-10)增加了 CAR-T 细胞的活化 和 CAR-T 细胞介导的细胞毒性，使肿瘤细胞死亡增加1.8 倍 [25]。CAR-T 疗法在未来可能是 CRLM 的有效治疗手段。
3.3.3.2TCR-T TCR-T 和 CAR-T 均通过修饰患者自 身的 T 淋巴细胞，再将它们注射回患者体内杀死肿瘤细 胞，但 TCR-T 的原理是直接选取能识别杀伤肿瘤的 T 淋 巴细胞，利用基因克隆技术，将这种识别杀伤序列通过载 体转染的方法，共享给更多的 T 淋巴细胞，从而达到治 疗效果。目前 TCR-T 在恶性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发 性骨髓瘤患者中表现出良好的临床疗效，进一步促进了 TCR-T 细胞免疫疗法的临床应用 [26]。但在 CRLM 中还未 有报道，相信随着对 TCR-T 细胞治疗的进一步深入，将 在 CRLM 也大有可为。
3.3.4 靶向治疗 靶向治疗是精确针对特定的肿瘤位 点，不同的靶向治疗药物在特定的基因型肿瘤上有不 同效果，目前主张与化疗方案连用。靶向治疗药物包 括：①抗表皮生长因子受体(EGFR)的单抗：EGFR 受 体激活时可使酪氨酸激酶磷酸化，从而促进肿瘤细胞增 殖 [27]。抗 EGFR 抗体包括嵌合单克隆抗体西妥昔单抗和全人源单克隆抗体帕尼单抗。这些抗体针对 EGFR 并抑 制下游信号通路，从而抑制细胞增殖和血管生成。有临床 试验证明了西妥昔单抗在治疗转移性结直肠癌中的显著 效果 [28]。对于不可切除 CRLM 患者应用奥沙利铂联合西 妥昔单抗治疗效果显著，能够改善免疫功能，下调血清 肿瘤标志物水平，且不增加不良反应的发生 [29]。②抗血 管内皮生长因子受体(VEGFR)单抗：贝伐单抗主要作 用机制是阻断肿瘤血管生成，同时也直接作用于肿瘤细 胞，在临床取得了显著疗效，可显著提高初始不可切除 的 CRLM 患者的转化切除率和生存获益 [30-31]。③酪氨酸 激酶受体(RTK)抑制剂：RTK 参与信号传递，通常与细 胞的生长、增殖、分化、生存有关，与之相关的基因包 括盘状结构域受体(DDR)、肿瘤蛋白 p53 基因(TP53)、 EGFR、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)等，部分基因发 生突变可能导致癌变或维持肿瘤恶性特征。瑞戈非尼不 仅能抑制血管内皮生长因子受体 1(VEGFR1)、血管内 皮生长因子受体 2(VEGFR2)、血管内皮生长因子受体 3 (VEGFR3)，调节血管生成，还对原癌基因 RET、丝氨 酸 / 苏氨酸激酶(BRAF)等有抑制作用， 并已被证明可 以提高难治性转移性结直肠癌患者的生存率，还能显著 延长总生存期 [32]。本文表 1 对已批准或正在临床试验的 靶向治疗方案进行了初步总结，概述了一些关键的治疗方案。
3.3.5 新辅助化疗 新辅助化疗是指在实施局部治疗方 法(如手术或放疗) 前所做的全身化疗。不仅可以使肿块 缩小、数目减少，让不可切除病灶转变为可切除病灶，增 加根治性同期切除的概率，还能及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。对于可切除但高 风险的 CRLM 患者， 可考虑新辅助化疗以测试肿瘤生物 学行为并避免无效的手术 [33]。对于存在高复发风险的患 者，行新辅助化疗可能延长生存时间 [34]。但新辅助化疗 还伴随着诸多不良反应，尤其是化疗相关性肝损伤，其包 括肝窦梗阻综合征、结节样增生和脂肪性肝炎等 [35]。近 年来，在综合治疗方面的研究越来越深入， 一些新的靶 点也陆续被发现，例如：趋化因子配体 5(CXCL5)通 过磷酸激酶 B(AKT)/ 糖原合成酶激酶 3β(GSK3β)/β- 联 蛋白(β-cat en in)/ 基质金属蛋白酶 7(MMP7)途径 增强结直肠癌细胞侵袭 [36]。HE 等 [37] 提出一种新的环 状 RNA(circHERC4)可以通过一种新的 circHERC4/ miR-556-5p/ 羧基末端结合蛋白 2(CTBP2)/E- 钙粘蛋白 (E-cadherin)轴促进结直肠癌侵袭，可作为预后生物标 志物并用于癌症治疗。这些新的发现需要转化应用到临 床，以获得更好的临床结果和远期预后。复发风险综合评 估(CERR)评分是在 1999 年 FONG 提出临床风险评分 (CRS)基础上新增了大鼠肉瘤基因(RAS)和 BRAF 等遗 传因素，以及肝外疾病，用来预测 CLM 的复发和预后， 是目前最全面的评分体系，然而其过于复杂，评价指标也 较为抽象，不利于临床开展 [38]。其中 RAS 和 BRAF 突变 是患者预后不良的生物标志物。表 2 总结了部分成熟的 临床复发风险评估标准，其中列出了 5 种评分标准，符合 1 个危险因素可评 1 分，不符合则不评分。
4 小结与展望
针对 CRLM，手术切除仍然是目前最有效和最有可能 治愈或有机会获得长期生存的安全可靠的治疗措施。需要在全面了解患者情况的基础上，由有经验的外科医生早期 联合多学科专家组协作诊疗，保证患者获得规范化、个体 化的治疗方案。对于不可切除的 CRLM 患者来说， 应针对 不同情况，选择单用或者联用适宜的局部疗法显得尤为重 要。如对于不适合治愈性切除的结直肠癌孤立性肝转移患 者，选择全身性或区域性化疗、选择性内源性照射治疗、 区域性肿瘤消融等治疗方法，可能更加精准、更有针对 性，最大限度的减少对肿瘤周围的正常组织的毒性作用。 对于可切除但高风险的肝转移患者，可考虑新辅助化疗以 测试肿瘤生物学行为并避免无效的手术。对于不可切除的 同步肝转移患者，早期化疗至关重要， 一方面化疗后肝转 移灶的缩小可能允许患者获得手术切除的机会，另一方面 有助于提高这些患者的生活质量。在靶向治疗时代，通常 联合化疗、免疫或者靶向治疗，可能会提高可切除性，获 得更好的临床结果。如：单药免疫检查点抑制在结直肠癌 中临床结果不太满意，但结合使用不同作用机制的药物可 以潜在地克服耐药性。将阿替利珠单抗与卡培他滨和贝伐 单抗联合使用可提高难治性微卫星稳定结直肠癌的无病生 存期。但如何优化给药方案，包括剂量、时间和顺序还需 进一步研究。
尽管这些治疗方法甚至是联合方案已经在包括结直肠 癌的多种癌症类型的临床研究中显示出较好的结果，但对 于 CRLM 的晚期患者仍然缺乏足够深入的研究， 一方面 是因为样本量不足，另一方面是联合方案的研究缺乏可靠 的预测治疗反应的生物标志物。或许在未来的研究中可以 尝试整合基因组、转录组、免疫分析来选择合适的患者， 再根据患者的免疫分析和其他预测性生物标志物提供个体 化、精准化联合治疗。
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