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【摘要】肺部疾患指肺脏本身的疾病或全身性疾病的肺部表现，早产儿由于肺部组织尚未发育成熟，各系统功能不健全，免疫系统也尚 未发育成熟，且由于早产，难以从母体获得足够的被动免疫物质，因此一旦受到外界因素影响，则极易引发局部甚至全身炎症反应，对肺组 织造成不同程度的破坏，进而引发肺部疾患。而如何尽早筛查、诊断患儿肺部疾患，并对其进行防治，从而降低其发生风险，一直是临床研 究的热点。本文主要从早产儿肺部疾患的主要诱因、检查方式及防治手段进行相关综述，从而为早产儿肺部疾患在临床中的诊疗提供指导。
【关键词】早产儿; 肺部疾患; 宫内感染; 肺超声; 维生素 D
早产儿由于胎龄不足，因而比足龄新生儿提前脱离母 体子宫环境的保护，其机体各部位尚未完全发育完善且免 疫力也相对不足，而负责防卫并具有清除体内异物或废物 功能的网状内皮系统效率较低，血液中抗体相对较少或缺 失，这使得其在面对外部微生物时无法有效抵御侵害，感 染风险增大，因此这类新生儿更容易遭受各类疾病的困 扰 [1-2]。以往临床多以 X 线胸片作为早产儿肺部疾患的诊 断金标准，但早产儿各个器官较为脆弱且尚未发育完善， 特别是性腺、造血系统等， X 线检查时所产生的辐射存在 损害器官的可能，长期接触甚至会增加癌变风险，而超声 检查具有安全、准确的优点，亦能够有效避免早产儿承受 放射性损伤，或更适合应用于早产儿肺部疾患的临床诊 断 [3-4]。除病因分析及诊断外，对于早产儿肺部疾患的防治 也是临床研究的热点之一。有研究认为， 维生素 D 对于肺 脏细胞的免疫及生物功能的调节或对早产儿肺部疾患具有 一定的治疗效果 [5]。且研究发现，支气管肺发育不良、新 生儿呼吸窘迫综合征的早产儿肺部疾患与维生素 D 缺乏具 有相关性 [6]。因此，本研究现从宫内感染与早产儿肺部疾 患的关系、肺部超声于早产儿肺部疾患中的临床应用、维 生素 D 与胎肺发育及肺部疾患的关系等方面分别进行综述 如下，为早产儿肺部疾患诊疗提供一定的参考依据。
1 早产儿肺部疾患发病机制
1.1 宫内感染 宫内感染是早产儿肺部疾患的主要发病 原因，新生儿器官中最容易遭到损害的是其肺部，尤其是 当早产儿暴露在炎症环境下则更易出现这种情况，进而引发新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿肺炎及支气管肺发育不 良等疾患。新生儿肺炎是临床常见新生儿疾病，且常成为 婴幼儿的致命死亡因素，研究表明，世界范围内 5 岁以下 的儿童有 4%~9% 是由于新生儿肺炎所致病死 [7]。而胎龄 不足的新生儿其新生儿肺炎发病风险则相对更高，这是由 于其在母体内所孕育时间较短，相较于足月新生儿而言， 其身体机能并未能得到完全发育，因此其免疫力相对较弱， 导致疾病发生 [8]。早产儿肺脏尚未发育成熟，因此肺脏中 具有功能活性的肺泡组织数量较少，因此易发生呼吸暂停 及呼吸窘迫， 一旦母体存在胎膜早破，或是具有围生期感 染史，病原微生物则有可能经由未能及时排出的吸入液体 入侵呼吸道，而分泌毒素也不能及时排出，导致其体内免 疫活性细胞遭受刺激，释放各种炎症因子，而聚集于肺内 的炎症细胞则可释放大量氧自由基，导致氧化应激反应， 进而造成肺组织损伤。国外动物模型试验对此进行了验证， 发现宫内肺炎也是造成早产的因素之一，且多见早产儿 [9]， 对本猜想进行了进一步验证。
宫内感染所引发的炎症环境会增加早产儿感染风险， 一方面是由于在孕育期间，阴道指诊、滞产等因素均易引 发胎膜早破，此时产道内各种病原微生物即可上行至羊膜 腔，导致羊水受到污染，一旦胎儿吸入即会引发肺炎；另 一方面，病原菌亦能够经由胎盘进行血源性感染，一旦病 原菌进入胎儿血液，即会引发多脏器感染。支气管肺发育 不良是早产儿常见病，其病理特征主要为肺血管发育障碍 与肺泡发育不良。而研究表明，在支气管肺发育不良的发 病机制中， 肺部炎症占具有核心地位 [10]。子宫内的炎症环境会促使大量炎症细胞进入胎肺，同时也会促进氧自由基 的生成，对肺泡和毛细血管基底膜形成破坏，从而增加细 胞内皮的渗透性和各种血液蛋白质的外泄，使得主动脉导 管分流量增大并致使肺表面活性物质失活，由此造成肺毛 细血管和气道上皮受损，引发支气管肺发育不良。另外， 因为早产儿的肺脏还未完全发育，其在子宫内提前接触到 的炎症环境，后续又需接受诸如吸氧之类的针对性治疗， 这些介入性的医疗手段会造成许多炎症物质的释放，从而 引发一系列的炎症反应，给新生儿肺部带来额外的伤害， 最终形成支气管肺发育不良。新生儿呼吸困难综合征可以 被划分为两种类型：一种是由于原始的肺表面活性物质不 足引起的；另一种是由病毒或细菌等原因导致的，这两种 情况都以缺氧和呼吸困难为主要症状，但是其病理机制和 发病原因有很大的不同。与原发性肺表面活性物质合成不 足的新生儿呼吸窘迫综合征相比，各种肺内、肺外致病因 素均能够引发由于感染所致的新生儿呼吸窘迫综合征，而 炎症反应在其发生、发展中具有关键作用。其会导致大量 中性粒细胞集中于肺部并被激发活化，所产生的自由基和 蛋白酶除了能提高血液渗透率外，还能够破坏肺部的纤毛 组织与气道表层结构，从而引起含有高浓度纤维蛋白及蛋 白质的液体大量渗出并流入至肺泡或肺实质区域，进而引 发肺水肿，形成透明膜，肺微血管发育及肺泡化进程受到 阻碍，且肺泡Ⅱ型细胞亦会受到炎症反应损害，导致早产 儿肺部表面活性物质合成及分泌受到不良影响，最终引发 新生儿呼吸窘迫综合征。
1.2 其他因素 除宫内感染外，早产儿肺部疾患的发生 亦存在其他因素。肺成熟度反映的是胎儿肺部发育情况， 主要以胎儿肺表面活性物质的数量进行判断，胎肺不成熟 即胎儿肺表面活性物质不多。而早产儿出生时胎肺尚未发 育完全，多处于囊泡期而非进入肺泡期，因此一旦暴露于 气压伤、炎症、高体积分数氧或容积伤等致病因素下，则 更易引发多种肺部疾患。
早产儿出生后由于肺功能尚未发育完全，无法有效 呼吸，导致机体存在不同程度的缺氧状态，需进行吸氧对 症治疗。然而早产儿抗氧化能力较弱，即使吸入低浓度氧 气，依旧有可能引发严重氧化应激反应，导致肺组织出现 水肿、肺表面活性物质水平降低、炎症损伤及纤维蛋白沉 积等非特异性改变，且机体会在吸氧后形成高活性氧自由 基，该类物质会对细胞代谢形成严重干扰，以致细胞结构 受损，进而损伤肺部组织。此外，胎龄未满的新生儿其抗 氧化酶系统尚不成熟，因此其在出生后供氧过程中更易发 生氧中毒反应，导致多种具有广泛生物活性的炎症介质释 放，不仅会刺激纤维细胞增殖，提高毛细血管通透性，还 会促进纤维蛋白分泌，最终导致肺纤维化，对肺泡化及肺血管的发育造成不良影响，引发各类肺部疾患。
此外，机械通气损伤亦是早产儿肺部疾患的诱因之 一。气压伤及容积伤是机械通气常见并发症，且胎龄未足 的新生儿胎肺尚未发育成熟，更为稚嫩，因此也更易受到 损伤，损害气管、支气管树结构，并降低肺表面活性物质 水平，同时触发炎症因子瀑布反应，损伤支气管上皮，并 导致肺泡萎陷，延缓肺泡发育并减少肺泡数量。有动物实 验研究表明，早产动物在进行 7 d 的纯氧机械通气后其肺 泡数量明显减少，即使在未使用纯氧进行机械通气的早产 动物身上， 也依旧发现了此现象 [11]。这可能是由于， 胎龄 未足新生儿的胎肺尚未发育完全，肺组织发育未成熟，其 呼吸道顺应性较差，因此在进行机械通气时易引发肺泡破 裂，形成肺间质气肿，进而引发各种肺部疾患。
2 早产儿肺部疾患临床诊治
2.1 超声 超声检测是一种基于超声波的物理特性与人 类组织的声学特征来形成图像的技术，是一种融合了解剖 学、病理生理学及临床医学等相关领域的医学影像诊断方 法。然而，因为超声波不能穿越充斥空气的肺部，而且骨 骼结构对声音的反射使其难以观察到胸膜下正常肺实质， 因此临床普遍认为肺部区域为超声检测的禁地。但对于婴 幼儿而言，其胸部面积小，胸壁薄，肋骨骨化尚未完成， 相较于成人有更好的超声成像条件。加之肺部一旦发生病 变，肺间质渗出会导致间质内蓄液过多，张力增高，部分 肺组织可以被超声穿透，此时可以根据肺部不同水、气比 例产生的不同超声图像进行明确诊断 [12]。
新生儿肺炎是早产儿常见肺部疾患，其在临床超声表 现主要为边缘不规则的大面积肺实变，支气管则呈现为动 态支气管充气征，且根据肺炎的严重程度不同，肺实变的 范围也大小不一，肺炎程度较轻者，或可仅见胸膜下小范 围肺实变；此外， 新生儿肺炎超声诊断可见 B 线或肺间质 综合征， 且 A 线消失， 并可合并有胸膜线异常， 少数患儿 可存在有单、双侧胸腔积液。支气管肺发育不良是早产儿 常见并发症，其在临床超声表现主要为肺实变伴支气管充 气征，除此以外，A 线消失，胸膜现异常、模糊消失等也 可在超声声像图中存在。新生儿呼吸窘迫综合征于早产儿 中发病、致死率较高，其在临床超声主要表现为肺实变伴 支气管充气征，呈雪花样表现，病情较轻者可局限于胸膜 下，而病情严重患儿则会呈现大范围肺实变， 可位于一侧， 亦可存在于双侧不同肺野， 表现为多条 B 线存在或弥漫分 布的 B 线， 即肺间质综合征表现， 且病情越重， 则肺间质 综合征越重；此外，胸膜线异常也是新生儿呼吸窘迫综合 征超声检查需注意的关键点之一，多表现为模糊、消失、 不规则、粗糙或增厚；A 线消失也是其超声表现之一，而当患儿病变较为严重时，则会出现双肺点、肺搏动，或可 见胸腔积液，证明双肺点并非新生儿湿肺特有超声表现， 亦可发生于新生儿呼吸窘迫综合征所致胸腔积液 [13]。
除上述早产儿常见肺部疾患以外，肺部超声亦可用于 暂时性呼吸增快症、胎粪吸入综合征、肺不张、肺出血、 气胸等肺部疾患的诊断，均具有良好的诊断效能，但其在 实际临床应用中仍存在有一定的局限性。由于肺部超声在 进行检查时对诊断医师专业要求较高，诊断医师的水平高 低同样会对诊断结果造成影响，且患儿整体肺组织无法通 过肺部超声进行观察，对于病变具体位置的确定判断不佳 的同时，细微病变的观察也存在一定困难；但其检查优势 仍旧远超其他影像学检查方法，安全、快捷、方便的同时 诊断可靠性也已得到证明，具有较强的临床实用价值，其 在实际应用中可考虑联合其他超声诊断技术以弥补单纯超 声诊断的不足，从而辅助临床医师做出更为准确的判断。 2.2 X 线、CT 及 MRI X 线检查作用原理是根据 X 线的 波长、频率及与物质相互作用，可进行能量相互转换的特 性，当 X 线穿透机体时，机体组织间密度和厚度的差异 会对 X 射线进行不同程度的吸收，经过显像处理后即可 得到不同的影像，虽然具有一定辐射，但检查速度快，不 会对早产儿造成较大影响。X 线检查用于早产儿肺部疾患 的诊断应注意以下特征，肺充气不良伴细颗粒样阴影：肺 充气不良表现为肺野透过度均匀性减低，肺泡萎陷则表现 为细小颗粒样阴影；支气管充气征：广泛肺泡萎陷肺野含 气量减少，与正常充气的各级支气管形成对比，呈支气管 充气征。
CT 是目前临床上较为先进的一种医学影像检查技术， 其原理是使用 X 射线对患儿机体结构进行扫描， 再由计算 机将扫描信息转换为图像输出，可用于全身任何部位，且 对于胸部结构异常相较于 X 线检查更为敏感。但 CT 在临 床应用时需对婴幼儿进行镇静才能够获得详细图像，且检 查时间较长，辐射量也相对较高，因此临床应用受限。
MRI 通过将机体放置在特殊的磁场中， 用无线电的射 频、脉冲激发机体内的氢原子核，引起氢原子核共振并吸 收能量，停止射频、脉冲后，信号再经过电子计算机的处 理成像，其所获信息量远大于其他的影像学技术，且对于 机体的损害程度更小，但其在临床应用中同样需要对婴幼 儿进行麻醉处理，且价格相对而言更为高昂，多数医院需 提前预约，因此无法作为临床常规检查方案。
3 早产儿肺部疾患的防治措施
3.1 预防措施 临床研究表明，维生素 D 主要活化酶、 灭活酶及受体在人体内多种组织细胞中广泛存在，此外， 人体中有 3% 的基因组受到维生素 D 的调控， 具有广泛的生物学作用，因此其也在多疾病中发挥着重要保护作 用 [14]。而动物实验表明，维生素 D 可以通过增加肺泡上 皮细胞间质分化物质的表达，从而促进Ⅱ型肺泡上皮细胞 增殖，并加厚肺泡间隔；且其能够促进肺表面活性物质的 分泌合成，促进肺泡化进程的同时，亦能够抑制细胞凋 亡，增加肺泡数量，与肺成熟密切相关 [15]。另外，动物 实验还发现，母体维生素 D 缺乏会影响子代呼吸系统发 育，而在子代出生后对其进行维生素 D 的补充则能够对 其肺功能进行有效改善，但并无法改善已经存在了的气管 狭窄 [16]。
虽然维生素D 缺乏对于肺发育的影响已在动物实验中 得到证明， 但临床上仍缺乏能够证明维生素 D 缺乏会对人 类胎儿及新生儿肺部疾患形成不良影响的有关证据。无论 何种原因所造成的新生儿呼吸窘迫综合征中，肺表面活性 物质缺乏是引发疾病的主要原因， 但是维生素 D 可以通过 各种方式促进这种物质的释放，从而刺激胎肺成熟。根据 耿佳庆等 [17] 学者的调查结果显示，早产儿更易出现维生 素 D 的缺失， 而且维生素 D 缺失有可能成为引起早产儿新 生儿呼吸困难综合征的潜在威胁，这也间接地证实了给早 产儿补充维生素 D 或许能有效降低该病的发生率。关于早 产儿支气管肺发育不良和维生素 D 的关系， 虽然目前的临 床研究还不够深入，证据也不充足，并且不同专家对此有 不同的看法， 但动物实验表明， 支气管肺发育不良状态下， 为小鼠增加维生素D 供应能够有效减轻肺组织受损情况， 提高肺组织质量， 且维生素 D 浓度的提高也能够同步增加 血管内皮生长因子的表达，更有助于肺血管生长，或能够 对支气管肺发育不良的发生起到一定的保护作用 [18]。通过 对维生素 D 与早产儿常见肺部疾患关系的研究， 有学者认 为， 早产儿常见肺部疾患的发生均可能与维生素 D 缺乏有 关， 且孕期发生维生素 D 缺乏也可导致新生儿维生素 D 缺 乏 [19]。因而， 在孕期及早产儿出生后进行一定剂量的维生 素 D 补充， 或可成为早产儿肺部疾患一种新的防治途径。 3.2 治疗措施 早产儿肺部疾患诸多，临床常见先天性 肺发育不良、透明膜病、吸入性肺炎、胎粪吸入综合征、 新生儿肺炎、新生儿呼吸窘迫综合征等，其治疗方案主要 分为两大类，药物治疗与机械通气。
药物治疗主要依据早产儿肺部疾患类型选择不同种类 药物，如透明膜病及新生儿呼吸窘迫综合征，除及时补充 氧气进行通气治疗以外，还需对患儿肺表面所缺少的活性 物质进行补充， 进行外源性肺表面活性物质补充。糖皮质激 素的主要作用就是免疫调节，其是人体内应激反应重要的 调节激素，同时也是有效对抗炎症的药物和免疫抑制剂， 因此可用于存在于炎症反应的早产儿肺部疾患治疗；但除 此之外，糖皮质激素亦能够促进肺泡上皮细胞发育，并诱导胎肺 β 受体，引起肺泡结构及生化改变、表面活性物质 释放和肺泡液吸收，并能增加胎肺的顺应性和容量，提高 胎肺对外源性表面活性物质治疗的反应性，从而改善肺功 能，因此其也成了早产儿肺部疾患的临床常用治疗药物。
机械通气是在呼吸机的帮助下，以维持气道通畅、改 善通气和氧合、防止机体缺氧和二氧化碳蓄积， 为使机体有 可能度过基础疾病所致的呼吸功能衰竭，为治疗基础疾病 创造条件。而早产儿肺部疾患患儿应用机械通气的主要适 应证为新生儿呼吸窘迫综合征及肺组织发育极度不成熟， 能够有效解决肺部通气障碍。但机械通气在解决早产儿肺 部通气障碍的同时，其胎肺并非发育成熟，因此也极易受 到损害，造成肺组织继发性损伤，进而引发支气管发育不良、慢性肺部疾病等后期肺部疾患 [20]
但除上述两种治疗方法以外，近年来临床也新兴起了 一种气体治疗方案—一氧化氮吸入疗法。一氧化氮是一 种内源性、具有重要生理功能的小分子物质，是人类气道 系统唯一具有扩张性神经作用的非肾上腺能、非胆碱能神 经介质；而一氧化氮吸入疗法最初是作为肺动脉高压的新 治疗技术，最早出现于 20 世纪 90 年代，且疗效已得到学 术界肯定，被广泛用于多种肺部危急重症，但将其用于早 产儿肺部疾患的临床治疗，国内尚缺乏系统的临床研究， 极具挖掘潜力。
4 小结与展望
综上，早产儿肺部疾患机制复杂且原因众多，而肺部 超声能够准确鉴别多种早产儿肺部疾患，具有较强的临床 实用价值的同时亦具有广阔发展空间， 且维生素 D 的补充 或可成为早产儿肺部疾患一种新的防治途径。但临床仍需 针对早产儿肺部疾患的诊疗进行进一步研究，旨在进一步 深入研究其发生机制， 并对超声诊断特点加以全方面总结， 同时为新的防治途径的开拓提供更多可参考依据。
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