【摘要】目的 分析内皮素 -1、中性粒细胞/ 淋巴细胞比率(NLR )、血小板/ 淋巴细胞比率(PLR )及 N 末端脑钠肽前体(NT-proBNP) 在慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD )合并肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH )患者中的表达水平， 为临床诊治该疾病提供参考。方法 选取 2021 年 1 月至 2023 年 6 月前海人寿广西医院收治的 150 例 COPD 患者，将 COPD 单发者作为 对照组(54 例)， COPD 并发 PH 者作为观察组 [96 例， COPD 患者超声心动图检查肺动脉压≥40 mmHg( 1 mmHg=0.133 kPa )，提示 合并 PH]，开展前瞻性研究。比较 2 组患者血浆内皮素 -1、全血 NLR 、PLR 及血清 NT-proBNP 表达水平;比较观察组中不同严重程度 PH 患者血浆内皮素 -1、全血 NLR、PLR 及血清 NT-proBNP 表达水平;分析 COPD 合并 PH 患者血浆内皮素 -1、全血 NLR 、PLR 及血清 NT-proBNP 表达水平与肺动脉压的相关性;采用受试者工作(ROC )曲线分析血浆内皮素 -1、全血 NLR 、PLR 及血清 NT-proBNP 预测 COPD 并发 PH 的诊断价值。结果 观察组患者动脉血氧分压( PaO2 )低于对照组，动脉血二氧化碳分压( PaCO2 )、肺动脉压高于对照 组(均P<0.05 );观察组血浆内皮素 -1、全血 NLR、PLR 、血清 NT-proBNP 水平均高于对照组;PH- 中度组和 PH- 重度组的血浆内皮 素 -1、全血 NLR、PLR、血清 NT-proBNP 水平均高于 PH- 轻度组，PH- 重度组的上述指标水平均高于 PH- 中度组(均 P<0.05 ); COPD 合并 PH 患者的肺动脉压与全血 NLR 和血清 NT-proBNP 呈中度正相关(r=0.528 、0.517 )，与血浆内皮素 -1 和全血 PLR 呈低度正相关 (r=0.419 、0.329 )(均P<0.05 );血浆内皮素 -1、全血 NLR 、PLR 及血清 NT-proBNP 预测 COPD 并发 PH 的曲线下面积(AUC )均超 过 0.7 ，且以血清 NT-proBNP 的诊断效能最高(P<0.05 )。结论 COPD 伴 PH 患者存在更明显的低氧状态、高肺动脉压明显， 其血浆内 皮素 -1、全血 NLR、PLR、血清 NT-proBNP 水平表达上升，并与肺动脉压呈正相关。
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以不完全可逆气流受限为特征的常见呼 吸系统疾病。肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH ) 是该疾病严重的并发症，也是该疾病进展恶化的首要原 因。嗜中性粒细胞 / 淋巴细胞比率(NLR)和血小板 / 淋 巴细胞比率(PLR)是炎症诊断标志物，COPD 合并 PH 患 者肺血管结构改变后会诱导炎症反应，导致 NLR、PLR 变 化 [1] 。内皮素 -1 与多种血管性疾病有关，其能损伤内皮 细胞，引起血管收缩，导致 PH 的发生，且 PH 患者肺动 脉压力上升可导致右心室负荷增加，导致血清 N 末端脑 钠肽前体(NT-ProBNP)分泌 [2] 。但目前针对内皮素 -1 、 NLR、PLR 及 NT-proBNP 与 COPD 并发 PH 的关系尚不 明确。基于此， 本研究旨在分析内皮素 -1、NLR、PLR 及 NT-proBNP 在 COPD 合并 PH 患者中的表达水平及临床意 义，为临床诊断 COPD 合并 HP 提供依据，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 选取 2021 年 1 月至 2023 年 6 月前海人 寿广西医院收治的 150 例 COPD 患者，开展前瞻性研究。 纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013 年修订版)》[4] 中 COPD 的诊断标准;②具有咳嗽、咳 痰、进行性加重的呼吸困难症状;③经胸 X 线片检查确 诊;④年龄 >55 岁。排除标准：①合并 COPD 以外的呼 吸系统疾病;②合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病、骨代谢 疾病;③近 6 个月内有手术史。本研究严格遵循世界医学 大会《赫尔辛基宣言》要求，所有研究对象均签署知情同意书。
1.2分组方法 将 COPD 单发者作为对照组(54 例)，COPD 并发 PH 者作为观察组 [96 例，按照 2015 年《ESC/ERS 肺动脉高压诊断与治疗指南》，将 COPD 患者超声心动 图检查肺动脉压≥40 mmHg( 1 mmHg=0.133 kPa)提示 合并 PH [3]]。另参照 PH 诊治指南 [3] ，根据 PH 严重程 度将观察组患者分为 PH-轻度组、PH- 中度组及 PH-重 度组，其中轻度：肺动脉压 40~50 mmHg，中度：肺动 脉压 51~70 mmHg，重度： 肺动脉压≥71 mmHg。对 照组患者男性 32 例，女性 22 例;年龄 53~90 岁，平 均(6 9 . 2 2 ±8 . 1 5 )岁;BMI 1 5 . 5 ~ 2 9 . 1 kg / m 2 ，平均 (22.53±3.11 )kg/m2 ;有吸烟史 28 例;COPD 病程 3~16 年，平均(10.28±2.64)年。观察组患者男性 57 例，女 性 39 例;年龄 53~89 岁，平均(70.13±7.52 )岁;BMI 15.7~32.3 kg/m2 ，平均(22.61±4.02 )kg/m2 ;有吸烟史 46 例;COPD 病程 3~18 年，平均(10.64±3.02)年。两组 患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。
1.3研究方法 采集所有患者清晨空腹静脉血 6 mL，分 成 3 份，第 1 份抗凝后以 2 000 r/min 离心 15 min，分离 血浆待检，采用酶联免疫吸附试验法检测血浆内皮素 -1 水平;第 2 份采用全自动血液细胞分析仪(深圳迈瑞生 物医疗电子股份有限公司，型号：BC-20 型)检测患者的 全血中性粒细胞、淋巴细胞及血小板水平，NLR= 中性粒 细胞 / 淋巴细胞; PLR= 血小板 / 淋巴细胞;最后 1 份经 2 000 r/min 离心 15 min 后取血清，采用自动免疫定量分析 仪(武汉明德生物科技股份有限公司，型号：QMT8000) 检测血清 NT-proBNP 水平。应用肺功能检测仪器(徐 州品源医疗科技有限公司，型号： LUD-V4)检测所有患 者肺功能指标，包括第 1 秒用力呼气容量(FEV1 )/ 用力 肺活量(FVC)比值、残气量占预计值百分比(RV% )、 肺总量占预计值百分比(TLC% );采集动脉血 2 mL ， 采用血气分析仪(梅州康立高科技有限公司，型号： BG-800)检测动脉血氧分压(PaO2 )、动脉血二氧化碳分 压(PaCO2 )。
1.4观察指标 ①比较对照组与观察组患者肺功能和血气 指标，包括 FEV1/FVC、RV%、TLC%、PaO2、PaCO2 、肺动脉 压。②血浆内皮素 -1.全血 NLR、PLR 及血清 NT-proBNP 表达水平。③比较观察组中不同严重程度 PH 患者的血浆 内皮素 -1、全血 NLR、PLR 及血清 NT-proBNP 表达水平。 ④分析 COPD 合并 PH 患者中各指标表达水平与肺动脉 压的相关分析。⑤采用受试者工作特征(ROC)曲线分析 血浆内皮素 -1、全血 NLR、PLR 及血清 NT-proBNP 预测 COPD 并发 PH 的诊断价值。
1.5统计学方法 采用 SPSS 23.0 统计学软件分析数据， 计数资料以 [ 例 (%)] 表示，行 χ2 检验;计量资料均使用 S-W 法检验证实服从正态分布，以 ( x ±s) 表示，两组间 采用t检验，3 组间比较采用单因素方差分析，两两比较 采用 SNK-q 检验。采用 Pearson 或 Spearman 相关分析法 进行相关性分析，r>0.8 提示变量间高度相关; 0.5
2 结果
2.1对照组与观察组肺功能和血气指标比较 两组患者 FEV1/FVC、RV%、TLC% 相比，差异均无统计学意义(均 P>0.05 );观察组患者 PaO2 低于对照组，PaCO2 、肺动脉 压高于对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见 表 1.
2.2对照组与观察组患者内皮素 -1、NLR、PLR及 NT-proBNP表达水平比较 观察组患者血浆内皮素 -1. 全血 NLR、PLR 及血清 NT-proBNP 水平均高于对照组， 差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表 2.
2.3COPD合并不同严重程度 PH患者中各指标表达水 平比较 PH- 中度组、PH-重度组患者血浆内皮素 -1.全血 NLR、PLR，血清 NT-proBNP 水平均高于 PH-轻度组，且 PH- 重度组均高于 PH-中度组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 3.
2.4COPD合并 PH患者中各指标表达水平与肺动脉压 的相关分析 COPD 合并 PH 患者的肺动脉压与全血 NLR 和血清 NT-proBNP 呈中度正相关(r=0.528、0.517)，与血浆内皮素 -1 和全血 PLR 呈低度正相关(r=0.419、0.329 )， 差异均有统计学意义(均P<0.05 )。ROC 曲线分析显示， 血浆内皮素 -1、全血 NLR、PLR 及血清 NT-proBNP 预测 COPD 并发 PH 的 AUC 均超过 0.7.且以血清 NT-proBNP 的诊断效能最高，有统计学意义(P<0.05)，见表 4、 图 1.
3 讨论
COPD 表现为进行性气流受限， 过度充气、低氧血症、 高碳酸血症和肺血管压力升高，而合并 PH 的患者内膜纤 维化和增厚，血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖，血管阻力 增加，血管扩张减弱，从而导致肺动脉压力增大。本研究中， 观察组患者 PaO2 低于对照组， PaCO2、肺动脉压高于 对照组，表明 COPD 伴 PH 患者存在更明显的低氧状态， 肺动脉压明显升高。分析其原因为，COPD 患者长期过度 的低氧、二氧化碳潴留致肺血管收缩，最终使肺血管阻力 增加而产生 PH [5]。
动脉导管介入测量是 COPD 合并 PH 的常规检查，该 方式有创且费用较高，而生化指标检测简单易行，可用于 诊断 COPD 合并 PH。内皮素 -1 能促进 COPD 患者肺动脉 平滑肌增殖，从而增加肺部血管的压力，形成 PH，因而 内皮素 -1 大量的释放会加重患者病情 [6]。NLR 可一定程度 反映机体炎症状况，其中淋巴细胞介导血管重构，主要表 现为辅助 T 淋巴细胞数量(肺血管重塑)和调节 T 细胞数 量(抑制肺动脉内皮炎症及内皮细胞凋亡)增多;中性粒 细胞所分泌的细胞因子(如白细胞介素 -6)可促进血管内 皮生长因子生成，并减少骨形成蛋白Ⅱ型受体和转化生长 因子 β 受体 2 的表达，进而加快肺血管平滑肌细胞增殖， 最终促进 PH 形成， NLR 越高，表明 COPD 合并 PH 患者 病情越严重 [7] 。PLR 主要反映机体炎症反应与免疫状态， 水平升高反映血小板相对增多，淋巴细胞数目相对减少。 COPD 患者体内炎症因子过度激活，诱发应激反应，造成 肺血管内皮损伤，可能激活血小板，导致血小板聚集，同 时体内应激反应促进糖皮质激素大量分泌，加上炎症因子 分泌，导致淋巴细胞比值下降及免疫功能减退，从而促进 PH 发生 [8]。NT-proBNP 由心肌细胞在刺激后分泌， 其水平 上升提示心脏前后负荷的增高，而肺动脉压力上升，将进 一步刺激右心室，促进 NT-proBNP 的上升 [9]。
本研究中， 观察组的血浆内皮素 -1、全血NLR、PLR、 血清NT-proBNP 水平均高于对照组， 且PH-轻度组、PH-中 度组和 PH-重度组上述指标水平逐渐升高。表明血浆内皮 素 -1、全血NLR、PLR、血清NT-proBNP 水平在 COPD 和 COPD 合并 PH 患者中表达上升， 且合并 PH 患者病情越严 重，上述指标水平越高。此外，本研究结果显示，血浆内 皮素 -1、全血 NLR、PLR 及血清 NT-proBNP 预测 COPD并发 PH 的 AUC 均超过 0.7.且以血清 NT-proBNP 的诊断 效能最高，提示血浆内皮素 -1、全血 NLR、PLR 及血清 NT-proBNP 可用来检测 COPD 患者发生 PH 的发生，血清 NT-proBNP 对 COPD 合并 PH 的诊断价值最高，推测其原 因可能为，COPD 患者的肺动脉压力快速上升时，可使心 脏前后负荷的加剧， NT-proBNP 偏高， 且NT-proBNP 干扰 因素少，有较高的敏感性和阳性预测价值。
内皮素 -1 能够促进气道的平滑肌细胞和肺成纤维细胞 的增生肥大， 进而激活血小板并损害内皮细胞， 最终导致血 管收缩和血管壁增厚， 加速 COPD 患者 PH 症状的产生 [10]。 NLR 和 PLR 均有随患者肺动脉压增加而增高的趋势，但 目前 NLR、PLR 与 COPD 继发 PH 相关的确切机制尚不明 确，推测可能是因为，病毒及细菌促进了促炎和趋化因子 形成;同时，活化的中性粒细胞和血小板诱导炎症因子释 放;这些因子导致肺泡结构异常改变， 加重气道重建及肺实 质炎症， 且随着 COPD 的持续恶化， PH 形成风险增加 [11] 。 随着 PH 的加重， 心脏收缩后负荷增高， NT-proBNP 含量增 高 [12]。本研究中， COPD 合并 PH 患者的肺动脉压与血浆内 皮素 -1、全血 NLR、PLR、血清 NT-proBNP 呈低度或中度 相关， 表明这些指标对 COPD 患者 PH 的形成有一定影响。
综上， COPD 伴 PH 患者存在更明显的低氧状态，肺 动脉压明显升高， 其血浆内皮素 -1、全血 NLR、PLR、血 清 NT-proBNP 水平表达上升， 且与 COPD 合并 PH 患者的 肺动脉压呈正相关，临床可通过动态观察上述指标来监测 COPD 患者 PH 的发生和发展。
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