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【摘要】目的 探究血清 25- 羟维生素 D [25-(OH )D]、细胞因子与早产儿支气管肺发育不良(BPD )中的相关性， 为临床早期 BPD 的预防提供依据。方法 回顾性分析 2019 年 1 月至 2022 年 12 月连云港市妇幼保健院收治的 80 例早产儿的临床资料， 根据早产儿出生后 28 d 是否合并 BPD 将其分为 BPD 组(37 例) 和非 BPD 组(43 例) ，同时将 BPD 组早产儿按照病情严重程度分为轻度 BPD 组( 17 例， 未进行氧疗)与中重度 BPD 组(20 例，中度：吸氧浓度 <30% ;重度：吸氧浓度 >30% 或需要进行机械通气)。比较 BPD 组和非 BPD 组早产儿临床资料，并进行单因素和多因素 Logistic 回归分析，筛选出早产儿发生 BPD 的影响因素;比较轻度 BPD 组和中重度 BPD 组 早产儿血清 25-(OH )D、转化生长因子 -β1(TGF-β1 )、肿瘤坏死因子 -α(TNF-α ) 及白细胞介素 -10(IL-10 )水平， 并采用 Pearson 相 关系数分析法分析早产儿血清 25-( OH )D 及各细胞因子水平与 BPD 严重程度的相关性。结果 BPD 组早产儿出生 1 min Apgar 评分及 血清 25-( OH )D 、IL-10 水平均较非 BPD 组更低，合并迟发性新生儿脓毒血症(LOS )、动脉导管未闭( PDA )、新生儿肺炎(NP ) 的患儿占比及血清 TGF-β1 水平均较非 BPD 组更高，住院时长、持续气道正压通气(CPAP )时间及总吸氧时长均较非 BPD 组更长(均 P<0.05 );多因素 Logistic 回归分析结果显示，合并 LOS 、NP ，以及血清 25-( OH )D 、IL-10 低水平与 TGF-β1 高水平均是早产儿发生 BPD 的危险因素;中重度 BPD 组早产儿血清 25-(OH )D 、IL-10 水平均较轻度 BPD 组早产儿更低， 血清 TGF-β1 水平较轻度 BPD 组早 产儿更高， 且通过 Pearson 相关系数法分析显示， BPD 早产儿病情严重程度与血清 25-(OH )D 、IL-10 水平呈负相关， 与血清 TGF-β1 水 平呈正相关(均 P<0.05 )。结论 合并发生 LOS 、NP ，以及血清 25-(OH )D 、IL-10 低水平， TGF-β1 高水平均为早产儿发生 BPD 的危 险因素，且血清 25-( OH )D 、TGF-β1 、IL-10 水平与 BPD 严重程度具有明显相关性，因此，检测上述指标水平变化可对 BPD 发生及其 严重程度进行预测评估。
【关键词】 25-羟维生素D,转化生长因子-β1,肿瘤坏死因子-α,白细胞介素-10,支气管肺发育不良
支气管肺发育不良(broncho-pulmonary dysplasia，BPD ) 是一种常见的婴儿肺部疾病，主要发生在早产儿中，其特 征是肺发育不完全、肺组织损伤及慢性肺功能障碍。维生 素 D 是一种重要的脂溶性维生素，不仅在骨骼生长和钙 磷代谢过程中发挥关键作用，还参与调节免疫反应、细胞 增殖和分化等生物学过程。25-羟维生素 D [25-(OH )D] 是 维生素 D 的主要代谢产物，在体内起着储存和转运维生 素 D 的重要作用。近年来研究发现，在 BPD 的发病机制 中，25-(OH )D 可能通过调节肺发育、抗炎作用及免疫调 节等途径发挥重要作用 [1] 。转化生长因子 - β 1(TGF-β 1 )、 肿瘤坏死因子 -α(TNF-α )及白细胞介素 -10(IL-10)等细 胞因子是一类分泌性蛋白，能够调节和介导细胞间的相 互作用和信号传递，在 BPD 的发病过程中，多种细胞因 子参与了肺部炎症反应、免疫调节及纤维化等生物学过 程 [2]。基于此，本研究旨在探究血清 25-(OH )D 水平与 细胞因子在 BPD 中的相关性，以期为 BPD 的预防和治疗提供新的理论基础和临床指导，为早产儿改善肺部发育和 预后提供新的途径，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 回顾性分析 2019 年 1 月至 2022 年 12 月 连云港市妇幼保健院收治的 80 例早产儿的临床资料，根 据早产儿出生后 28 d 是否合并 BPD 将其分为 BPD 组 (37 例)和非 BPD 组(43 例)，同时将 BPD 组早产儿按 照病情严重程度分为轻度 BPD 组(17 例，未进行氧疗) 与中重度 BPD 组(20 例， 中度：吸氧浓度 <30%;重度： 吸氧浓度 >30% 或需要进行机械通气)。纳入标准：①均 符合《实用新生儿学(第 4 版)》[3] 中早产儿的诊断标准， 且 BPD 组符合《新生儿支气管肺发育不良的诊治》 [4] 中 BPD 的诊断标准;②所有早产儿均保持正常维生素 D 的 摄入补充量;③体质量 <1.5 kg;④至少存活 28 d。排除 标准：①存在遗传性代谢疾病;②先天性发育不良及畸形;③新生儿母亲患有影响研究指标水平的相关疾病。本 研究经连云港市妇幼保健院医学伦理委员会审核批准。
1.2研究方法 ①收集所有早产儿临床资料，包括出生 胎龄，性别，出生时体质量，出生 1 min Apgar 评分 [5] ， 住院时长，是否合并迟发性新生儿脓毒血症(late onset sepsis, LOS)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA )、 新生儿肺炎(neonatal pneumonia, NP)、宫内生长受限 (intrauterine growth retardation, IUGR)、持续气道正压通 气(CPAP)，总吸氧时长。②于早产儿进入新生儿重症 监护室(NICU)后采集外周静脉血 2~3 mL，以转速为 3 000 r/min 离心 10 min，取血清，采用全自动生化分析仪 (深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司， 型号：BS600M ) 检测血清 25-( OH )D，采用酶联免疫吸附法检测血清 TGF-β 1、TNF-α、IL-10 水平，检测试剂盒均购于武汉吉立 德生物科技有限公司。
1.3观察指标 ①比较 BPD 组和非 BPD 组早产儿临 床资料，并进行单因素分析。②以早产儿发生 BPD 为 因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为 自变量，纳入多因素 Logistic 回归模型分析，筛选出早 产儿发生 BPD 的危险因素。③比较轻度 BPD 组和中重 度 BPD 组早产儿血清 25-(OH )D、TGF-β 1、TNF-α、IL-10 水平。④采用 Pearson 相关系数分析法分析早产儿血清 25-(OH )D 及各细胞因子水平与 BPD 严重程度的相关性。 1.4统计学方法 采用 SPSS 26.0 统计学软件分析数 据，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;计量资料 经 S-W 法检验证实符合正态分布且方差齐，以 (x ±s) 表 示，采用t 检验;危险因素分析采用多因素 Logistic 回归 模型分析;采用 Pearson 相关系数分析法分析早产儿血清 25-(OH )D 及各细胞因子水平与 BPD 严重程度的相关性。 以P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1BPD组和非 BPD组早产儿临床资料比较 BPD 组 早产儿出生 1 min Apgar 评分及血清 25-(OH )D、IL-10 水 平均较非 BPD 组更低，合并 LOS、PDA、NP 的患儿占比及血清 TGF-β1 水平均较非 BPD 组更高，住院时长、CPAP 时间及总吸氧时长均较非 BPD 组更长，差异均有统计学 意义(均P<0.05)，见表 1.
2.2影响早产儿发生 BPD的多因素 Logistic回归分析 以 早产儿发生 BPD 为因变量，单因素分析中差异有统计学 意义的指标为自变量，纳入多因素 Logistic 回归模型分 析，结果显示，合并 LOS、NP，以及血清 25-(OH)D、IL-10 低水平与 TGF-β 1 高水平均是早产儿发生 BPD 的危险因 素，差异均有统计学意义(OR=2.538、2.569、2.649、4.215、 2.549.均 P<0.05)，见表 2.
2.3轻度、中重度 BPD组早产儿血清 25-( OH)D、 TGF-β1、TNF-α、IL-10水平比较 中重度 BPD 组早产儿血清 25-(OH )D、IL-10 水平均较轻度 BPD 组早产儿更低， 血清 TGF-β1 水平较轻度 BPD 组早产儿更高，差异均有统 计学意义(均P<0.05)，见表 3.
2.4血清 25-( OH)D、TGF-β1、TNF-α、IL-10水平与 BPD严重程度的相关性分析 通过 Pearson 相关性分析显示， 血清 25-(OH )D、IL-10 水平与 BPD 早产儿病情严重程度 呈负相关(r=-0.569、-0.172)，血清 TGF-β 1 水平与 BPD 早产儿病情严重程度呈正相关(r=0.763)，差异均有统计 学意义(均P<0.05)，见表 4.
3 讨论
BPD 是一种临床常见的肺部疾病，主要发生于早产 儿。BPD 的发病机制较为复杂， 涉及多种因素的相互作用， 包括胎儿肺发育不成熟、机械通气及感染等。近年来，临 床对于BPD 的发病机制和诊疗方法的研究越来越深入， 血 清 25-(OH )D、TGF-β1 、TNF-α 及 IL-10 等指标在 BPD 早产儿中的作用得到了广泛关注。
本研究多因素 Logistic 回归分析结果显示， 合并 LOS、 NP，以及血清 25-(OH )D、IL-10 低水平与 TGF-β1 高水 平均是早产儿发生 BPD 的危险因素。分析其原因，LOS 是指在出生后 72 h 以后发生的新生儿脓毒血症，早产儿 由于免疫系统尚未完全发育，免疫功能较差，因此更容 易发生感染，LOS 不仅会导致全身炎症反应，还可能引 起呼吸系统感染和损伤，增加早产儿发生 BPD 的风险。 NP 是早产儿常见的并发症之一，特别是在机械通气和氧 疗的情况下，肺部感染会导致呼吸困难、氧合不足，严 重时可能会导致肺损伤和气肿，从而增加 BPD 的发生风 险 [6] 。因此，针对合并 LOS、NP 的早产儿，临床应该加 强感染控制，包括洁净操作、手卫生及消毒等，以减少感染的发生;对于有感染迹象的早产儿，应及早进行抗生素 治疗。
血清 25-(OH )D 低水平会导致钙、磷代谢异常， 从 而影响肺泡生长和支气管发育，增加 BPD 的发生风险。 IL-10 是一种重要的抗炎细胞因子， 具有抑制炎症反应、减 轻氧化应激及细胞凋亡的作用，早产儿由于免疫系统未完 全发育，免疫功能较差，容易发生炎症反应。IL-10 水平 低会减弱对炎症反应的抑制，加重肺损伤和气道重塑，增 加 BPD 的发生风险。TGF-β1 是一种重要的生长因子，具 有促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成的作用，早产儿由 于肺发育不完全，肺泡生长和支气管发育受到抑制，如果 TGF-β1 水平过高， 将会加重肺纤维化和气道重塑， 从而增 加 BPD 的发生风险 [7-8] 。临床针对早产儿应重点监测其维 生素 D 是否缺乏， 以及是否存在炎症反应， 对于缺乏维生 素 D 的早产儿补充更多营养， 对于严重缺乏维生素 D 的早 产儿可以在出生后能够吸吮时就开始补充，在医师指导下 使用葡萄糖酸钙口服液、维生素 D滴剂等药物治疗;同时 对于有炎症反应的早产儿，叮嘱家长做好日常护理工作， 保持室内清洁，同时做好保暖工作，避免受凉加重病情， 严重者可在医师指导下服用抗生素药物治疗，以降低早产 儿发生 BPD 的风险。
本研究中， 中重度 BPD 组早产儿血清 25-(OH )D、 IL-10 水平均较轻度 BPD 组早产儿更低， 血清 TGF-β1 水平 较轻度 BPD 组早产儿更高， 且 Pearson 相关系数分析法分 析显示， 血清 25-(OH )D、IL-10 水平与 BPD 早产儿病情 严重程度呈负相关，血清 TGF-β1 水平与 BPD 早产儿病情 严重程度呈正相关。分析具体原因为，血清 25-(OH )D 是维生素 D 的主要代谢产物， 其水平低反映了早产儿体内 维生素 D 的不足。维生素 D 在肺部具有重要的免疫调节和 抗炎作用，有助于减轻肺部炎症反应，促进肺泡生长和支 气管发育， 因此， 血清 25-(OH )D 水平低可能会导致肺 部免疫和炎症失衡，进而加重 BPD 的严重程度。IL-10 是 一种抗炎因子， 具有抑制炎症反应的作用， IL-10 水平低可 能会减弱对炎症的抑制，导致肺部炎症反应加剧，从而加 重 BPD 的严重程度。TGF-β1 是一种多功能的细胞因子， 能够促进胶原合成和细胞增殖，参与组织修复和纤维化的 过程， 然而， 在过度活化的情况下， TGF-β1 可能导致过度 的纤维化和气道重塑， 从而加重肺部功能障碍和BPD 的严 重程度 [9-10]。
综上， 合并发生 LOS、NP，以及血清 25-(OH )D、 IL-10 低水平， TGF-β1 高水平均为早产儿发生 BPD 的危险 因素，且血清 25-(OH )D、TGF-β1 、IL-10 水平与 BPD 严重程度具有明显相关性，因此，检测上述指标水平变化 可对 BPD 发生及其严重程度进行预测评估。
参考文献
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