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摘要：目的有医学证据表明阿司匹林与卵巢癌发生发展有关联，但关于生存率的研究存在争议。我们进行了最新的Meta分析，以探讨阿司匹林与卵巢癌生存率之间的关系。方法检索PubMed、Cochrane图书馆和EMBASE电子数据库中截至2018年3月出版的英文文献。纳入文献均为观察性研究，研究比较阿司匹林与安慰剂或对照干预对卵巢癌患者生存率的影响。使用Revman 5.3软件对数据进行分析。我们已经在Prospero网站上注册了的这项研究（注册号：CRD42018088286）。结果5项研究符合入选标准。由于异质性太高，一项研究的数据无法合并，另一项研究在联系作者后没有得到原始数据；因此，我们仅对这两篇文章进行描述性分析。其余三项观察研究符合入选标准，对3599名随访5年的参与者进行Meta分析。阿司匹林与卵巢癌患者的生存率无关（OR=1，95%CI:0.87~1.14）。结论我们的发现表明阿司匹林的使用与卵巢癌的生存率也许无关。应该进行更大的随机对照试验来进一步研究这个问题。
关键词：阿司匹林；生存率；卵巢癌；Meta分析
本文引用格式：张楠,李红雨,赵书君,等.阿司匹林对卵巢癌患者生存率的影响：Meta分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(46):15-18.
The Effects of Aspirin on Survival for Ovarian Cancer:a Systematic Review and Meta-analysis
ZHANG Nan,LI Hong-yu,ZHAO Shu-jun,HONG Han-qing,TIAN Yun,LI Yan
(Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou Henan)
ABSTRACT:Objective There exists medical evidence suggesting an association between aspirin and ovarian cancer,but studies on survival are controversial.We conducted the latest meta-analysis to explore the relationship between aspirin and ovarian cancer survival.Methods The electronic databases PubMed,Cochrane Library,and EMBASE were searched for English-languages published up to March 2018.We included observational studies that compared aspirin with placebo or a control intervention with or without pharmacological or non-pharmacological interventions.The data were analysed with RevMan 5.3 software.We have registered this research on PROSPERO(registration number CRD42018088286).Results Five studies initially met the inclusion criteria.The data from one study could not be merged because of too much heterogeneity,and another study did not have raw data available after contacting the authors;therefore,we only have a descriptive analysis of these two articles.The remaining three observational studies investigating 3599 participants with up to five years of follow-up met the inclusion criteria.Aspirin was not associated with survival rate in patients with ovarian cancer(OR=1,95%CI:0.87~1.14).Conclusion Our findings suggest that aspirin use is not associated with ovarian cancer survival.A larger randomised controlled trial should be conducted to further study this issue.
KEY WORDS:Aspirin;Survival rate;Ovarian cancer;Systematic review and meta-analysis
0引言
卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤首位[1]。大约70%的患者在诊断时已是卵巢癌晚期，70%的患者经历复发，需要重新治疗。因此，卵巢癌的预后显得极其重要[2]。有研究表明，促炎细胞因子参与上皮性卵巢癌的发生和发展，卵巢癌患者的疼痛、抑郁、疲劳、贫血和恶病质等临床症状均与这些因素有关。若进行促炎细胞因子靶向治疗也许可显著提高卵巢癌患者的生活质量和生存率[3-5]。晚期卵巢癌的生存率主要与患者的年龄、癌症分期等有关，近几年的研究有证据表明阿司匹林是临床上最常用的消炎药之一，与卵巢癌风险有关[6-9]。目前，一些卵巢癌患者在诊断前或诊断后服用阿司匹林，但是否能提高患者的生存率一直存在争议。本文通过荟萃分析研究阿司匹林对晚期卵巢癌的治疗作用。本文还旨在为临床医生选择药物方案提供一定的参考，为晚期卵巢癌的治疗提供新的思路。
1方法
1.1检索策略
这项研究是跟根据流行病学MOOSE守则中对观察性研究Meta分析的声明进行的[10]。我们搜索了多个电子数据库，包括PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE和郑州大学图书馆，以确定从各自数据库检索到2018年3月前发布的研究。使用以下搜索词：阿司匹林、乙酰水杨酸、2-（乙酰氧基）苯甲酸、酰基嘧啶、卵巢肿瘤、卵巢癌、癌症和卵巢以及卵巢癌。我们把检索范围限制在英文出版的人类研究上。此外，从相关评论和检索到的文章涉及的参考文献中寻找符合条件的研究。我们跟踪每个文档中包含的引用文献以扩展检索范围。当一份会议摘要和一篇完整的文章提到同一个试验时，只评估全文。
1.2纳入标准及排除标准
如果符合以下标准，此研究及包含在内：1）观察性研究或队列研究；2）调查阿司匹林与卵巢癌生存率之间的关系；3）以95%置信区间（CI）报告风险估计值，或提供使我们能够计算风险的信息；4）英文出版物。排除标准如下：1）肝肾功能异常、胃癌、结直肠癌或其他并发症；2）仅包含摘要和不完全研究；3）疗效指标不明确。当两篇或多篇文章报告同一研究时，只评估最近的文章。
1.3数据提取与质量评价
从所有包含的研究中提取以下信息：研究名称（连同第一作者的姓名和出版年份）；研究设计；国家；人口特征；患者数量；干预措施；是否手术和/或化疗；治疗处方；阿司匹林暴露的定义；确定的治疗方法。预测优势比（ORS）、风险比（HRS）或相对风险（RRS）及其相应的95%置信区间；分析中调整的混杂因素；主要临床结果；质量评分。
我们应用NOS质量评价量表[11]评价所包含研究的真实性和质量，该评估量表由八个项目组成，整体包含三个维度（选择、可比性、结果）。除了可比性维度最多可评价2分外，其他两个维度的条目为1分（总共9分）。我们将观察研究质量等级定义为：低质量<2分，中等质量>5分，高质量>7分。两名评审员（N.Z.和HQ.H.）独立进行了文献检索、研究选择、数据提取和质量评估。所有争议都通过讨论解决，直到达成一致意见。
1.4统计分析
采用Cochrane合作网络提供的Revman 5.3统计软件进行了Meta分析。计数数据按OR计算，每种效应均采用95%可信区间。采用Cochran Q统计量在P<0.10显著性水平进行异质性检验。此外，我们对I2统计数据进行了量化，该统计数据描述了由于不同研究的异质性而导致的不一致性[12-14]。当P≥0.05，I2≤50%时，研究间的统计异质性较小，采用固定效应模型。如果P<0.05且I2>50%，我们认为研究中存在异质性，此时应首先分析异质性的来源，并使用随机效应模型结合效应量；此外，应仔细解释研究结果[12-14]。如果研究中存在显著的临床异质性，则仅进行描述性定性分析。必要时需要进行敏感性分析，以评估结果的稳定性[15]。采用GRADE评分系统对文献中的证据进行分级。
2结果
2.1研究选择及研究特点
图1显示了鉴定合格研究的过程。我们最初检索了6254篇相关文章；此外，还从参考文献中获得了另外两篇文章，并将其包含在检索中。最初，1244篇文章因为重复出版被排除在外，4887篇明显不符合入选标准的文章在阅读摘要后被排除。在回顾其余125项研究的全文后，我们在本次Meta分析中确定了5项队列研究[16-20]。从最终审查中排除研究的原因在图1中展示。
Meta分析中包含的五篇文章的基本特征如表1所示。总的来说，本次Meta分析共纳入13906名参与者，其中包括3212名阿司匹林使用者。研究类型如下：病例对照（n=4[16,17,19,20]）和队列（n=1[18]）。四项研究提出了癌症死亡率结果[16,18-20]。一项研究只报告了参与者总数和95%可信区间[17]。在所包括的研究中，阿司匹林的暴露没有一致的定义。两项研究报告了阿司匹林的具体剂量。只有一份报告研究了阿司匹林治疗卵巢癌患者的进展、腹水和持续状态。每一项研究都匹配或调整了广泛的潜在混杂因素。所包括研究的质量评价平均数为7.8（范围从7到9）。表2中更详细地显示了这些数据。
2.2总体结果
一项队列研究和三项病例对照研究报告了实验组和对照组的死亡人数和患者总数；然而，在进行Meta分析后，异质性高达93%。在分析并找出异质性来源后，进行亚组分析，结果异质性继续增加到96.6%。我们认为，这些研究中可能存在较大的方法学和临床异质性，如国家、样本量、结果测量方法（人-年）等，因此，由于异质性太大，无法结合效应量，仅进行描述性分析[16]。另一篇文章在这里被报告为描述性分析，因为原始数据无法计算，并且在联系作者后无法获得[17]。最终的森林地图如图2所示。三项研究的结果表明阿司匹林与卵巢癌生存率无关，因为5年随访期间卵巢癌的死亡率没有降低（OR 1；95%CI，0.87-1.14）；这一结果由一个固定效应模型产生。研究中存在中度异质性（I2=49%；P=0.14），但该值在可接受范围内。我们使用GRADE证据分级系统来评估结果，通过对观察研究的严格评价，结果展示我们的证据质量是中等的。分析如图3所示。Dixon等人的研究表明阿司匹林与卵巢癌OS无关（pHRs:0.96，95%CI:0.88-1.04）[17]。
2.3亚组和敏感性分析
图4显示了亚组和敏感性分析的结果。由于方法学和临床治疗均可能存在异质性，我们试图用亚组分析来减少异质性，达到综合效应的目的，但在进行亚组分析后，异质性增加到96.6%，结果如图3所示。我们的敏感性分析表明，整体估计可能会因改变汇集模型（固定效应模型：OR，1.26；95%CI，1.13-1.42；随机效应模型：OR，1.12；95%CI，0.69-1.83）而略有变化，但是，由于异质性在此时太大，我们应该选择随机效应模型。表3显示差异无统计学意义（P=0.65）。由于异质性很高，我们只在结果和讨论部分进行描述性分析。
2.4出版偏倚
由于包含的论文数量较少，因此必然存在出版偏倚。我们评估了发表的偏倚，但只有五项研究纳入其中，这限制了这一发现的可解释性。
3讨论
3.1主要结果
据我们所知，这是首次研究阿司匹林与卵巢癌生存率之间的关系。这项研究表明，低剂量阿司匹林的摄入并不能提高卵巢癌患者的生存率（OR 1；95%CI，0.87-1.14）。两份描述性分析报告均为病例对照研究[16,17]。在Dixin研究中，对照组之间的可比性是质量评价中唯一重要的混淆偏差，因此，本研究被评为一分；在暴露维度中，测量暴露因子，因为这项研究是以个人报告的形式进行的，并且没有提到致盲方法（如果有的话），所以扣除了一分。最后，质量评价被评为7分。Dixon等人的研究没有足够的证据显示诊断前使用阿司匹林与卵巢癌生存率之间的联系，使用其他非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚也发现了同样的结果。不同组织学亚型之间的这种关系没有差异。在Verdoodt等人的研究中，其他潜在的混杂因素未在同一NOS质量评估中得到控制，因此减去了一分，最终评级为8分（图2更详细地说明了这一点）。Verdoodt等人的研究没有发现服用低剂量阿司匹林的卵巢癌患者死亡率降低的证据。这些结果与药片大小、剂量、诊断年龄和临床分期无关。
3.2可能的机制
虽然结果表明阿司匹林可能不能提高卵巢癌的生存率，但确切的关系尚不清楚，但可以通过以下机制来解释。首先，阿司匹林是最常用的消炎药，但它对人体各系统和器官具有许多其他药理和/或毒理学作用，而我们忽略的其他疾病可能影响阿司匹林的药理作用[18]。第二，目前对糖尿病、高血压和其他常见代谢疾病患者的研究表明，糖尿病和高血压可能增加卵巢癌患者的死亡风险，使用多种药物也可能影响癌症患者的结果[21-24]。第三，关于分子风险分层的持续进展的研究已经确定了几个生物标志物和遗传因素，它们可以解释阿司匹林治疗癌症疗效的个体差异。所有这些因素都可能最终影响阿司匹林方案治疗的癌症患者的生存率[25,26]。
3.3临床意义
我们的研究表明阿司匹林与卵巢癌生存率之间没有显著的相关性，这可能提醒临床医生，对药物选择的解释可能倾向于安慰剂效应。在随后的研究中，可能需要一个多中心、大型、随机对照试验来验证这些结果，并鼓励研究人员积极开展相关试验或研究。
3.4优势和局限性
我们的荟萃分析是首次研究阿司匹林与卵巢癌生存率之间的关系。它的检索仅限于英文出版物，我们使用MOOSE指南进行系统评价及Meta分析。此外，我们还通过严格的纳入标准提高风险估计的准确性。我们包括五项高质量的观察性研究，这五项研究将患者回忆和选择偏倚的可能性降至最低，这两项都是流行病学研究关注的问题。我们的Meta分析的异质性在一个可接受的范围内，并且对异质性过高的研究进行了严格的描述。
我们的研究确实存在局限性。首先，缺乏关于阿司匹林长期每日使用的数据，每天服用阿司匹林的人更倾向于使用低剂量制剂，这可能不足以提供生存益处[17]。其次，对于阿司匹林使用的实施，一些研究报告称，在诊断前开始连续使用阿司匹林，而其他研究则描述了诊断后使用阿司匹林；因此，不同的时间窗可能会对结果产生影响[27]。第三，一些研究依赖于自我报告的诊断前阿司匹林摄入，但有些患者可能没有提供诊断后摄入的信息；这些信息可能会影响患者的生存[19]。第四，我们的研究是观察性的，缺乏阿司匹林治疗卵巢癌的随机对照试验。
4总结
我们的研究表明阿司匹林可能与卵巢癌的生存率没有显著相关性，这表明我们的临床人员需要进行更多的研究来进一步探讨这个问题。
5利益冲突
所有参与者均表明没有存在利益冲突。
6伦理标准
伦理支持：本文不包含任何作者对人类参与者或动物进行的任何研究。因此本研究不需要伦理委员会的批准。
7作者贡献
李红雨收集了数据，编辑并检查了手稿。张楠构思研究，参与设计，收集数据，起草手稿。赵书君帮助收集数据。田赟和洪汉卿参与了设计并协助起草了手稿。李妍收集了数据。所有作者都阅读并批准了最后的手稿。
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