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【摘要】目的 观察沙利度胺联合输血治疗对输血依赖型 β 地中海贫血(简称地贫) 的应用效果及对患者血常规、铁代谢， 肝、肾功 能指标的影响。方法 选取 2018 年 1 月至 2021 年 6 月梧州市工人医院收治的 40 例输血依赖型 β 地贫患者，以随机数字表法分为两组， 各 20 例。对照组患者接受常规输血治疗， 研究组患者在对照组基础上加用沙利度胺片， 均治疗 12 个月。比较两组患者治疗前后血红蛋白 (Hb)、血清铁蛋白( SF )、血清铁(SI )、丙氨酸氨基转移酶(ALT )、天冬氨酸氨基转移酶(AST )、肌酐( Cr)、尿酸( UA )及 Hb 电泳指标变化;记录两组患者红细胞寿命及不良反应发生情况。结果 与治疗前比，治疗后两组患者 Hb 水平升高，血清 SF 、SI 水平 均降低， 且研究组上述指标变化幅度更大;与治疗前比， 治疗后研究组患者 AST 、UA 指标显著下降， 且显著低于对照组(均 P<0.05 ); 两组患者 ALT 、Cr 水平组间与组内及对照组患者治疗前后 AST 、UA 比较， 差异无统计学意义(P>0.05 );与治疗前比， 治疗后两组患者 血红蛋白 F(HbF)水平升高， 血红蛋白 A2(HbA2 )含量降低， 且研究组上述指标变化幅度更大;研究组患者红细胞寿命显著长于对照组 (均 P<0.05 )。治疗期间，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05 )。结论 沙利度胺联合输血治疗能够有效提高 Hb 水平，减少输血依赖型 β 地贫患者体内铁沉积，改善铁代谢情况，降低肝肾铁负荷，并能减少单次输血量，安全性良好。
【关键词】输血依赖型 β 地中海贫血,沙利度胺,血常规,铁代谢,肝肾功能
地中海贫血(简称地贫)是指由于染色体基因缺陷导 致珠蛋白链合成障碍的溶血性贫血，根据受累基因可分为 α 和 β 地贫，输血依赖型 β 地贫需要持续性、反复性输血 来维持生命。虽然通过长期输注红细胞能够维持输血依赖 型 β 地贫患者生命，但长期输血后易导致 β 珠蛋白链减少 或缺失造成了过量的 α 珠蛋白链沉淀在红细胞中，表现出 溶血性贫血、铁过载现象，当出现铁过载后，可能出现心 功能、肝功能衰竭，对患者生活质量和生命安全造成严重 威胁 [1-2]。因此， 寻找一种有效的治疗方法延长患者输血 间隔甚至脱离输血成为临床亟待解决的问题。随着近年来 对铁过载、铁代谢在机体的深入研究，发现沙利度胺可提 高地贫患者的血红蛋白(Hb)水平，在改善组织缺血缺氧 状态方面有良好效果 [3] 。且本课题组前期的研究也显示沙 利度胺可作为一种血红蛋白 F(HbF)诱导剂，有利于增 加 HbF 的合成，对治疗 β 地贫有良好疗效。因此，本研 究旨在观察沙利度胺联合输血治疗对输血依赖型 β 地贫的 应用效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 选取 2018 年 1 月至 2021 年 6 月期间梧 州市工人医院收治的 40 例输血依赖型 β 地贫患者，以随机数字表法分为两组，各 20 例。对照组患者中男性 8 例， 女性 12 例;年龄 21~31 岁，平均(26.35±2.43)岁。研 究组患者中男性 9 例，女性 11例;年龄 21~32 岁，平均 (26.55±2.48)岁。两组患者一般资料比较，差异无统计 学意义(P>0.05)，组间可比。纳入标准：符合《重型 β 地中海贫血的诊断和治疗指南》 [4] 中输血依赖型 β 地贫的 诊断标准，并经基因检测及临床严重程度诊断为输血依赖 型 β 地贫患者;在出生后3~6 个月开始发病，临床表现为 严重的贫血，不输血时 Hb<60 g/L。排除标准：近 3 个月 内有使用过影响 Hb 水平药物;合并严重的心、肝、肾、 脑等严重原发性疾病;精神障碍、有动静脉血栓病史;对 本研究所用药物成分过敏。本研究经院内医学伦理委员会 批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2治疗方法 对照组患者采用常规输血治疗，每次输注 红细胞 0.5 U/10 kg 体质量，输血时间 3~4 h，1 次 /2~3周;患 者输血前 Hb 为 50~60 g/L，维持输血后 Hb 90~100 g/L， 持续输血时间 12 个月。研究组患者在对照组的基础 上加用沙利度胺片(常州制药厂有限公司，国药准字 H32026129.规格： 25 mg/ 片)口服治疗，100 mg/ 次， 1 次 /d，于每晚入睡前服用。研究组患者输血治疗 2 个月后 不再进行输血治疗，仅规律口服沙利度胺治疗，治疗时间均为 12 个月。
1.3观察指标 ①血常规与铁代谢指标。取治疗前后患 者清晨空腹静脉血 5 mL 置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝 管，经 3 500 r/min 转速离心 5 min，取血清，采用比色法 检测 Hb 及血清铁(SI )水平;应用放射免疫双抗原法检 测血清铁蛋白(SF)浓度。②肝、肾功能指标。血液采集 及血清分离方法均同①,采用多通道分析仪(上海艾研生 物科技有限公司，型号：PTC-200)检测丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)，使用免疫比浊法 检测血清肌酐(Cr)、尿酸(UA)。③ Hb 电泳分析。血 液采集方法均同①,经全自动毛细管电泳仪(法国 sebia 公司，型号：Capillarys2 Flex piercing)分析，检测成分 包括 HbF 和血红蛋白 A2(HbA2 );HbF 成人正常参考值 ≤ 2.0%，HbA2 成人正常参考值为 2.5%~3.5%。④输血间 隔和输血量。比较两组患者输血间隔和输血量。⑤红细胞 寿命。通过一氧化碳(CO)呼气试验测定，红细胞寿命 (d )=Hb 浓度(g/L)× 1.38/ 呼气内源性 CO 浓度(ppm )。 ⑥不良反应。统计两组患者眩晕、便秘、大便次数减少、 腹痛等发生情况。
1.4统计学方法 采用 SPSS 23.0 统计学软件分析数据， 计量资料均经 K-S 法检验证实符合正态分布且方差齐， 以 (x ±s) 表示，行t 检验;计数资料以 [ 例 (%)] 表示，行 χ2 检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组患者血常规、铁代谢指标比较 与治疗前比， 治疗后两组患者 Hb 水平升高，血清 SF、SI 水平均降低， 且研究组上述指标变化幅度更大，差异均有统计学意义 (均 P<0.05)，见表 1.
2.2两组患者肝、肾功能指标比较 与治疗前比，治疗 后研究组患者 AST、UA 指标显著下降，且显著低于对 照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05 );对照组患者 AST、UA，以及两组患者的 ALT、Cr 水平组间与组内比 较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表 2.
2.3两组患者 HbF、HbA2电泳比较 与治疗前比，治 疗后两组患者 HbF 水平升高，HbA2 含量降低，且研究 组上述指标变化幅度更大，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 3.
2.4两组患者输血间隔和输血量比较 研究组患者平均输 血间隔(20.50±3.42)d，显著长于对照组(15.25±3.51)d; 研究组患者单次平均输血量(2.67±0.58)U，显著少于对 照组(3.58±0.69)U，差异均有统计学意义(均 t=4.791、 4.515.均 P<0.05 )。
2.5两组患者红细胞寿命及不良反应发生情况比较 研 究组患者红细胞寿命(17.35±3.49)d，显著长于对照组 ( 14.65±2.85 )d，差异有统计学意义(t=2.680.P<0.05 )。 治疗期间对照组患者出现眩晕、便秘、大便次数减少、腹 痛各 1 例，不良反应总发生率为 20%(4/20 );研究组患 者发生眩晕 1 例，腹痛 2 例，不良反应发生率为 15.00% (3/20)，两组患者调整饮食和休息后逐渐恢复正常，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.000. P>0.05 )。
3 讨论
输血依赖型 β 地贫是由于 β- 株蛋白发生基因突变而导 致的严重性贫血，目前主要依靠定期、高量输血治疗，并 长期规范性使用铁螯合剂。长时间输血非常容易引发消化 道不良反应，加重患者病情。研究表明，输血依赖型 β 地 贫患者出现铁代谢障碍时，其肝、肾功能会出现同步性异 常化应答 [5] ，推测输血依赖型 β 地贫患者铁代谢与肝、肾 功能可能存在一定关联。
沙利度胺是一种免疫调节药物，具有抗血管生成的特 性，既往有研究证实其能够诱导 γ 球蛋白基因的表达和促 进红系前体细胞增殖;持续应用沙利度胺能够促进红细胞 的生成，有改善和纠正贫血的作用，减少对输血的依赖， 对治疗 β 地贫有良好疗效。血常规检测能够判断患者贫血 的严重程度， 在输血依赖型 β 地贫患者中， Hb 含量降低是 主要的血液学特征 [6]。本研究中， 治疗后研究组患者 Hb 含 量高于对照组，说明联合应用沙利度胺能够有效提高输血 依赖型 β 地贫患者体内的 Hb 水平。铁代谢指标中，SI 能 直接反映出机体铁负荷情况， SF 指标是机体内铁贮存状态 的敏感因素，也是反映体内是否存在铁过载或铁缺乏的指 标， SF 指标水平会随着患者年龄的增长、输血量增加而升 高。输血依赖型 β 地贫患者的铁代谢主要受输血影响，由 于反复的输血治疗，进入体内的红细胞被吞噬后产生了大 量的铁，造成铁过载，引起肝、肾等多个器官损伤 [7] 。本 研究中，治疗后研究组患者 SF、SI 水平低于对照组，说 明沙利度胺能够改善输血依赖型 β 地贫患者铁沉积情况。 原因可能是，服用沙利度胺后增加了促红细胞生成素的含 量，降低了铁调素水平，使得转铁蛋白受体和红细胞生成 素受体被激活，改善了贫血患者的铁代谢情况。
本研究中，两组患者在肝肾功能方面的分析结果显示， 与治疗前比， 治疗后研究组患者 AST、UA 指标显著下降， 且显著低于对照组;对照组患者 AST、UA，以及两组患者 的 ALT、Cr 水平组间与组内比较， 差异均无统计学意义， 原因可能是，联合应用沙利度胺后患者输血量减少、输血 间隔的延长，也在一定程度上减轻输血继发的铁过载，并 有效降低肝脏、肾脏铁负荷情况。慢性贫血患者铁过载是 肾功能损伤的主要机制，沙利度胺可能是通过抑制炎症反 应来降低肾毒性，对于地贫患者而言，沙利度胺能够保护 肾脏、延缓肾功能恶化 [8] 。本研究经电泳分析发现，治疗 后研究组患者 HbF 水平较对照组升高，HbA2 含量下降。 提示沙利度胺对提高输血依赖型 β 地贫患者的 Hb 水平有 显著效果，且能长时间维持在较高水平。沙利度胺可能通过氧自由基(ROS)途径诱导 HbF 产生， 从而刺激患者红 细胞生成， 改善贫血状态， 使得 HbF 维持在较高水平， 还 可能与沙利度胺增强 GATA-1 和 EKLF 基因的表达，诱导 成人前体红细胞 γ 基因的开放有关 [9-10]。
另外，本研究中研究组平均输血间隔长于对照组， 单次 平均输血量少于对照组。对照组患者每月需花费更多时间和 金钱住院输血治疗;研究组患者加用沙利度胺治疗后， 延长 了输血依赖型β 地贫患者的间隔输血时间， 且不影响单次输 血量， 从而降低了输血需求。治疗后， 研究组患者红细胞寿 命明显延长，且治疗期间两组患者未见明显血液毒性等不良 反应，研究组患者未因不良反应而调整用药剂量， 患者耐受 性及依从性良好，说明联合应用沙利度胺安全性良好。
综上， 沙利度胺联合输血治疗能够有效提高 Hb 水平， 减少输血依赖型 β 地贫患者体内铁沉积、改善铁代谢情况 和降低肝肾铁负荷，并能减少单次输血量，安全性良好。 但本研究选取样本量较少，研究结果可能存在差异，后期 应扩大样本量进一步研究，证实本研究结果。
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