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【摘要】乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。乳腺癌的治疗方法通常是综合性的，包括 手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗等，了解乳腺癌的分子亚型选择对应的治疗方法能够达到更好的治疗效果，但部分患者出现 局部复发或远处转移，需要有效的分子标记物来指导治疗决策和预后。随着肿瘤生物学的发展及分子生物标记物在临床中的应用，Janus 激酶、MiRNAs 、lncRNAs 、Ki-67 、CD44+/CD24-/low 表型、乙醛脱氢酶 1 、p53、肿瘤免疫微环境相关预后因子等分子标记物在乳腺癌中 的作用逐渐被认识，通过对分子标记物的精确检测可以为临床提供更多有价值的医学信息，帮助实现个体化医疗。基于此，本文总结了 与乳腺癌预后相关的分子生物标记物，以期为临床诊疗和预后改善提供可靠依据。
【关键词】乳腺癌,预后,复发转移,分子标记物
乳腺癌是一种高度异质性恶性肿瘤，在组织形态、免 疫表型、生物学行为、治疗反应上都存在着极大的差异， 可根据组织病理学类型及分子谱分为不同的亚型。据报 道，乳腺癌发病率逐年上升，且逐渐年轻化，这可能与患 者年龄、生育情况、内分泌异常、饮食和代谢因素及乳腺 癌家族史等因素相关 [1] 。目前，治疗乳腺癌的主要手段是 手术，以放化疗、内分泌治疗、靶向治疗等为有效的辅助 手段，然而，乳腺癌患者术后预后仍不令人满意。既往临 床根据腋窝淋巴结状况、肿瘤大小、核分级和组织学分级 等预测乳腺癌进展，但预测效能较低。而通过近几年临床 对乳腺癌的病理生理学、生物学功能、分子和细胞机制、 诊断和治疗等有了更为深刻的认识，发现在筛查、诊断、 预后和监测中，明确乳腺癌预后相关分子标记物非常重 要，有助于更好地了解乳腺癌的分子基础，为临床提供更 多有价值的医学信息，帮助实现个体化医疗。本文总结了 与乳腺癌预后相关的分子生物标记物，以期为临床诊疗和 预后改善提供可靠依据，现综述如下。
1 乳腺癌的概述
1.1分子亚型 乳腺癌具有不同的组织病理学和生物学 特征，表现出不同的异质性，因此将乳腺癌分类为相关的 分子亚型对于治疗决策非常重要。乳腺癌的分子亚型可分 为 LuminalA、Luminal B、人表皮生长因子受体 2(HER2 ) 过表达和三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer ， TNBC)，而不同亚型有不同的治疗反应和预后。其中 Luminal A 型表达为雌激素受体(ER)阳性与孕激素受体(PR)阳性且高表达(≥20%+ )，HER2 阴性，Ki-67 低表达 (<14% );Luminal B 型可分为两种，其中一种为 ER+、PR+， HER2 阴性，Ki-67 高表达(≥14%)，多数患者需进行化 疗 + 后续内分泌治疗;另一种为 ER+、PR+、HER2 阳性及 任何状态下的 Ki-67.该类型患者需进行化疗 + 靶向 + 后 续内分泌治疗，该类型癌细胞的生长速度常较 Luminal A 型更快，其预后稍差;HER2 过表达表现的是 ER、PR 阴 性，HER2 阳性，该类型的癌细胞往往较 Luminal 型生长 的更快，预后更差，但通常可以通过针对 HER2 蛋白的靶 向药物进行治疗;TNBC 常表现为 ER、PR 和 HER2 都为阴 性，与 Luminal 亚型相比，TNBC 通常具有侵袭性，且预 后较差 [2] 。了解乳腺癌的分子亚型可以帮助医生制定更有 针对性的治疗方案，提高治疗效果，并对临床预后、转移 风险等进行评估。值得一提是随着对乳腺癌的不同分子分 类研究的逐渐成熟，研究人员已将注意力转向乳腺癌细胞 系，利用通过遗传和转录谱获得的知识，更有效地使用细 胞系或细胞系组来研究乳腺癌的特定亚群，这可能对改善 乳腺癌患者预后具有重大影响。
1.2病因
1.2.1 肥胖、超重 过量的热量摄入或少量的热量消耗 通过增生导致脂肪细胞肥大，从而影响白色脂肪组织的生 理学，导致类固醇激素和脂肪因子分泌失调，进而诱发脂 肪组织炎症。这些情况可能致癌，或促进肿瘤进展和转 移;另外，脂肪细胞产生脂联素和瘦素，参与热量摄入和 代谢、炎症、血管生成和细胞增殖的调节。而乳腺癌细胞 在这种微环境影响下，呈恶性增殖。目前有证据表明，人体脂肪组织中有一种酶为芳香化酶，可以将体内的雄激素 转化为雌激素，而肥胖患者体内脂肪含量高，因此其体内 雌激素水平相应增高，另加上绝经后女性由于肾上腺与卵 巢组织会产生雄激素，而雄激素在芳香化酶的作用下可转 换为雌激素，所以在高水平的雌激素刺激下，极易导致乳 腺癌的产生 [3] 。同时，对肥胖相关蛋白深入研究发现，绝 经前后乳腺癌发病风险与肥胖相关蛋白暴露数目相关，每 增加暴露一种蛋白，绝经前后乳腺癌发病风险分别增加 118% 和 141%，这提示了肥胖相关蛋白间存在复杂的生物 学关联，对乳腺癌风险效应评估造成的影响不可忽视 [4]。 因此，临床上可以建立综合的蛋白评分系统，从整体角度 关注肥胖相关蛋白暴露数量，从而评估乳腺癌发病风险。
1.2.2 脂质异常 脂质代谢失调是癌症中最显著的代谢 变化之一，癌细胞利用脂质代谢来支持其增殖、存活、侵 袭、转移;然而，胆固醇在癌症发展中的作用仍有争议， 胆固醇水平和乳腺癌风险之间的联系还没有得出一致的 结果。HIS 等 [5] 为调查总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆 固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂 蛋白 A1(apoA1)和三酰甘油与乳腺癌之间的关系，对 7 557 名受试者进行分析，通过 Cox 比例风险模型分析 发现，TC、HDL-C、apoA1 与其呈负相关，表明血清 TC、 HDL-C、apoA1 高水平与乳腺癌风险降低相关。另一方面， JOHNSON 等 [6] 随机化研究报道，遗传性血浆高密度脂蛋 白和低密度脂蛋白水平升高似乎与乳腺癌风险增加有关; 而造成不同研究差异的原因可能与纳入人群的个体差异有 关，另外，乳腺癌风险因素的分布和乳腺癌的发病率因国 家而异。
1.2.3 糖尿病 高血糖是影响肿瘤细胞增殖和迁移的主要 代谢因素，糖尿病是与一系列涉及高血糖和高胰岛素血症 的代谢变化相关的疾病。对于癌细胞来说，葡萄糖不仅可 用于满足其能量需求，还可用于提供对其增殖、转移等其 他生物需求。LOPEZ 等 [7] 研究表明，高血糖激活了蛋白激 酶 B(AKT )/ 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径并影响细胞 增殖，可能会增加癌前病变中乳腺癌的风险，并促进恶性 细胞中的癌变进展。此外，脂肪量和肥胖相关(FTO)基 因多态性在这个过程中起重要修饰作用。另一方面，2 型 糖尿病往往伴发慢性炎症反应和氧化应激等状态，这也与 乳腺癌发病与预后相关，尤其是白细胞介素 -6(IL-6)和 由热休克蛋白( HSP )D1 编码的 HSP-60 基因多态性分别 在上述过程中起着重要作用。临床上可以通过构建糖尿病 乳腺癌模型，预测乳腺癌发病风险，改善其预后;同时， 科普食物含糖量和低升糖指数食物，倡导患者加强自我健 康管理，规范饮食行为和饮食态度，控制血糖以获得更好 的预后结局。
1.3预后 尽管诊断和治疗策略已经考虑了乳腺癌的异 质性，但目前还没有足够的策略来改善乳腺癌无复发生 存期(RFS)和总生存期(OS)的预后，且不同亚型乳腺 癌预后结局不同。例如 LI 等 [8] 研究发现，在相同阶段和 亚阶段，TNBC 患者比非 TNBC 患者预后更差、存活率更 低。且在不同亚型乳腺癌复发后生存期情况的研究中发 现，除 TNBC 外，所有亚型乳腺癌在Ⅱ期比Ⅰ期显示出 更长的复发后生存期，提示了乳腺癌患者首次复发后的生 存结果有所改善，这种改善可能与临床治疗技术的进步有 关 [9] 。另外，对乳腺癌临床预后相关分子标记物的深入研 究也是改善乳腺癌治疗效果和预后的关键原因，尤其是一 些已经应用于临床的试验和实践。
2 乳腺癌临床预后相关分子标记物
2.1 Janus激酶 Janus 激酶(JAK)是一个非受体酪氨酸 激酶家族，包括四个成员 [JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激 酶 2(TYK2 )]，与自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发病机 理有关。JAK 具有两个几乎相同的磷酸转移结构域，主要 通过 JAK/ 信号转导和转录激活因子(STAT)途径转导细 胞因子介导的信号来发挥功能。早期研究报道，JAK/STAT 途径在促进正常和肿瘤干细胞生长中具有核心作用，该 通路的失调与促进致癌表型有关，包括肿瘤发生、增殖、 抗凋亡、侵袭、血管生成、转移和免疫逃逸 [10] 。刘夏 等 [11] 通过细胞实验揭示了 JAK3 通过影响钙池操纵性钙 通道(SOCC )活性促进乳腺癌细胞的迁移;同时也证实 了，JAKs 可作为乳腺癌有希望的预后标志和免疫治疗可能 靶点。LIU 等 [12] 基于多种公共资源和可靠的综合生物信息 学分析发现，乳腺癌患者中 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 的低转录水平分别表明 OS、RFS、无病生存期(DFS)低; 此外，还评估了 JAKs 与乳腺癌中免疫细胞浸润的相关 性， 发现 JAK 与免疫浸润及乳腺浸润性癌中多种免疫标 记的表达水平呈显著相关。可见，JAKs 可能通过调节免疫 反应和肿瘤浸润淋巴细胞影响乳腺癌患者的预后。
2.2非编码 RNA
2.2.1 miRNAs miRNAs 作为肿瘤抑制基因或癌基因 发挥作用，控制许多基因的表达。迄今为止，已经有大 量的细胞内和循环中的 miRNAs 被反复证明是乳腺癌进 展、转移形成、耐药性和预后预测的生物标记物，例如 miR-21、miR-155.ANWAR 等 [13] 研究表明，miR-21 表达 上调的乳腺癌患者无进展生存期(PFS)较差，可能作为 一种治疗监测指标。这可能是 miR-21 的靶基因 TIMP3、 PDCD4、PTEN、TPM1 和 RECK 参与乳腺癌的发生和进 展，特别是侵袭、血管生成和转移。此外，LZTFL1 是 miR-21 的另一个靶点，在 miR-21/LZTFL1/β-catenin/ 上皮间质转化(EMT)轴通过 EMT 过程促进乳腺癌的转移。 郭檬檬等 [14] 验证了血清 miR-155 预测乳腺癌患者术后复 发转移的曲线下面积(AUC)为 0.82.灵敏度、特异度分 别为 69.37%、80.22%。此外，林雅等 [15] 观察发现，乳腺 癌淋巴结转移组 miR-155 表达水平明显高于非淋巴结转移 组，且 miR-155 表达水平与淋巴结转移呈正相关，从而证 实其可用于指导临床治疗与评估预后。
2.2.2 lncRNAs lncRNAs 是非编码 RNA 的另一个子集， 在选择性剪接、基因调控、组蛋白修饰、染色质重排和乳 腺癌基因表达调控中起关键作用，且与 miRNAs一样，其 中如肺腺癌转移相关转录本 1(MALAT1 )、HOX 转录反 义 RNA(HOTAIR)等的异常表达与乳腺癌的侵袭性、转 移和不良预后结局有关。LI 等 [16] 发现，MALAT1 在伴有术 后发热的乳腺癌患者中升高，MALAT1 的高表达预示着不 良的 RFS。总的来说，随着现代分子生物学和药理学不断 深入研究，非编码 RNA 对乳腺癌预后的影响已经逐渐明 了。然而，目前的研究尚停留于理论层面，从表观遗传层 面理解乳腺癌的发生发展到真正开发出有临床价值的治疗 药物需要很长时间，因此，还需要进行更多地机制研究。
2.3Ki-67Ki-67 免疫组化表达是评估乳腺癌细胞中细 胞增殖的方法之一，并且单克隆 Ki-67 抗体已被一致证 明是乳腺癌患者的独立预后生物标记物，沈玲等 [17] 发现 Ki-67 阳性表达组 5 年生存率均低于 Ki-67 阴性表达组， Ki-67 的高表达与乳腺癌生长及浸润高度相关，Ki-67 表达 越高患者预后越差。然而，目前尚未统一 Ki-67 的明确定 义、评估标准及 Ki-67 的临界值，因此限制了 Ki-67 在常 规临床实践中对乳腺癌预后和预测性评估的应用。
2.4肿瘤干细胞标记物
2.4.1 CD44+/CD24-/low 表型 根据癌症干细胞假说，肿 瘤干细胞被认为是恶性肿瘤侵袭和转移的源头。鉴定肿 瘤干细胞最常用的方法是通过考察特征性细胞表面标记 物的表达，CD44 高表达 /CD24 低表达(CD44+/CD24-/low ) 是此类标记物之一。乳腺癌中的高 CD44/CD24 比率是 乳腺癌预后预测因子，并在循环肿瘤细胞和远处转移 中富集。DIONíSIO 等 [18] 发现在原发性乳腺癌系列中， CD44+/CD24-/low 与减少的无脑转移和 OS 相关，且在脑转 移瘤中富集，表明这种表型会影响乳腺癌患者的预后。然 而曾妮等 [19] 提出不同意见，该研究比较 CD44+/CD24-/low 与 non‐CD44+/CD24-/low 组乳腺癌患者预后，发现两组患者 的 2 年 DFS 无显著性差异。因此，CD44+/CD24-/low 作为乳 腺癌的预后相关分子标记物仍需要深入探究。
2.4.2 乙醛脱氢酶 1 乙醛脱氢酶 1(ALDH1)属于胞 质酶 , 可以将醛类氧化为相应的酸性物 , 将视黄醇氧化 为视磺酸参与基因表达及组织分化 , 其在干细胞早期分化中起着重要作用，被认为是乳腺癌干细胞强有力的候 选者，在乳腺癌的诊断、治疗、判断预后等方面有重要 意义。PANIGORO 等 [20] 分析了 ALDH1 表达与预后的关 系，ALDH1 表达阳性的 TNBC 患者的 1、3 年生存率分别 为 42.9%、33.3%，ALDH1 表达阴性患者的 1、3 年生存率分 为 78.8%、72.7%，该结论表明 ALDH1 可作为 TNBC 患者 的一个不良预后因素。ALDH1A1 是 ALDH1 的一种亚型， 在乳腺癌组织中高表达，促进了乳腺肿瘤的生长，预后相 对较差。从机制上讲，ALDH1A1 降低乳腺癌细胞内的 pH 值，以促进 TAK1 的磷酸化，激活核因子 κB(NFκB)信 号，增加粒细胞巨噬细胞刺激因子的分泌，从而增强髓源 性抑制细胞浸润和乳腺癌转移。
2.5 p53p53 抑癌基因位于染色体 17p13.在包括乳腺 癌在内的多种癌症的防御中具有调控功能。p53 基因的转 录被遗传、环境和代谢刺激所激活，从而使细胞进入不 同的途径，包括细胞周期阻滞、DNA 修复和细胞凋亡。p53 的缺失与多种自发性肿瘤相关，p53 的缺失加速了乳腺组 织中乳腺肿瘤的出现;此外，独立于其他已知的预后标记 (如肿瘤大小、淋巴结状态和 ER/PR 表达)，p53 突变的存 在使乳腺癌特异性死亡率的总体相对风险增加 2.27 倍 [21]。 2.6肿瘤免疫微环境 近年来，临床学者已经将注意力 集中在肿瘤微环境(TME)在调节乳腺癌进展和预后中的 作用，以及免疫疗法在乳腺癌治疗中的作用。TME 中恶 性和非恶性细胞之间的相互作用可以影响癌症的发展进 程。在乳腺癌中，高免疫浸润与临床疗效相关，尤其是 T 细胞浸润的程度和类型可影响乳腺癌的预后。NISHINO 等 [22] 研究证明，TME 中的 CD8+ T 细胞、CD4+ T 细胞、巨 噬细胞和癌相关成纤维细胞数量的变化与乳腺癌患者的临 床预后密切相关。此外，CD8+ T 淋巴细胞是一个独立的预 后因素，在一项由 12 439 名患者组成的 4 个队列的研究 中，间质和肿瘤内 CD8+ TILs 的存在与乳腺癌死亡风险的 降低独立相关 [23] 。基于以上研究，提示了肿瘤的免疫状 态和特定淋巴细胞的存在是预测患者预后的重要因素。
2.7其他 除上述分子标记物外，还有大量标记物也在 乳腺癌预后判断中发挥重要作用。血管生成拟态(VM ) 是包括乳腺癌在内的各种肿瘤中的一个不良预后指标。 VM 阴性乳腺癌患者平均 DFS、OS 分别为 64 个月和 70 个 月，而 VM 阳性患者则分别为 57 个月和 64 个月 [24] 。表 皮生长因子受体(EGFR)被证实与细胞的增殖、迁移及 分化具有密切的关系，同时还可抑制细胞凋亡，促进增加 肿瘤细胞的侵袭性，研究表明，EGFR 阳性、EGFR 阴性患 者的 5 年累积生存率分别为 74.97%、96.02% [25] 。此外，雌 激素受体、孕激素受体也是肿瘤学家在临床实践中为乳腺 癌患者制定治疗计划时最常用的生物标记物。
3 小结与展望
乳腺癌患者对化疗、放疗或内分泌治疗的耐药性使得 维持其长期生存成为一项紧迫的挑战。在过去的几年里，学 者们研究了许多分子标记物预测乳腺癌预后，临床医生预 期治疗结果并决定未来治疗计划的报告;另外，分子标记 物的联合分析及应用也是未来的研究方向之一，但需要强 调的是，这些分子标记物只是乳腺癌预后评估的一部分， 具体的预后评估还需要考虑其他因素，如患者年龄、肿瘤 分期、淋巴结受累情况及分子亚型等，由专业医生根据多 个因素综合判断，并制定个体化的治疗方案。
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