1 例乙肝肝硬化患者长期服用阿德福韦酯致 肾功能损伤的病例分析与药学监护论文

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　　【摘要】 目的：探讨阿德福韦酯致肾功能损伤的诊治方法及药学监护作用。方法： 回顾性分析 1 例乙肝肝硬化患者长期服用阿德福 韦酯致肾功能损伤的诊疗过程，临床药师借助药学知识协助医师分析患者病情，查阅相关权威文献证据，及早识别患者肾损伤病因，并给 予患者用药指导。结果： 该例患者为阿德福韦酯引起的近端肾小管酸中毒并发 Fanconi 综合征，及时停药更换为安全性较好的恩替卡韦， 并予以对症治疗后，患者肾功能指标好转。结论： 针对长期服用阿德福韦酯的患者应定期监测肾功能指标，临床药师参与用药过程监测和 用药指导对保障患者用药安全有重要意义。

　　【 Abstract】 Objective:To explore diagnosis and treatment of renal impairment induced by Adefovir dipivoxil and effects of pharmaceutical monitoring. Methods:A retrospective analysis of the diagnosis and treatment process of one case with hepatitis B cirrhosis with renal impairment caused by long-term use of Adefovir dipivoxil was performed. With the help of pharmaceutical knowledge, the clinical pharmacists assisted the physicians to analyze the patient’s conditions. Further, through consulting relevant authoritative literature evidence, it aimed to identify the cause of renal impairment of the patient as early as possible, and then give the according medication guidance. Results:This patient was diagnosed with Fanconi syndrome caused by proximal tubular acidosis induced by Adefovir dipivoxil. Timely withdrawal was given, and it was replaced by Entecavir with better safety. After symptomatic treatment, the renal function indexes of the patient improved. Conclusions:Renal function indexes should be monitored regularly for the patients with long-term use of Adefovir dipivoxil. Clinical pharmacists’ participation in the medication process monitoring and the medication guidance is of great significance to ensure the safety of the patients’ medication.

　　【Keywords】 Adefovir dipivoxil; Chronic hepatitis B; Liver cirrhosis; Renal impairment; Fanconi syndrome; Pharmaceutical monitoring; Case report

　　阿德福韦酯是治疗慢性乙型肝炎(乙肝)的常 用药物，其属于单磷酸腺苷的无环核苷类似物，可 抑制乙肝病毒(HBV)DNA 的复制， 改善肝功能 [1]。 但长期服用阿德福韦酯可导致严重的肾损伤，还可 能并发 Fanconi 综合征(FS) [2]。FS 也称骨软化 - 肾性糖尿 - 氨基酸尿 - 高磷酸尿综合征，表现为肾 近曲小管非选择性功能障碍，导致对钠、钾、钙、 磷、葡萄糖、氨基酸、碳酸氢盐及低分子蛋白等重 吸收障碍，严重时可引起肾衰竭 [3] 。由于该病发病率较低，且易与其他疾病混淆，常被误诊、漏诊。 本文从临床药师角度，就 1 例长期服用阿德福韦酯 导致低钾型肾小管酸中毒并发 FS 的患者进行梳理 分析，为临床医师早期识别阿德福韦酯肾损伤提供 参考。

　　1 病例资料

　　患者，男， 69 岁，因“中度精神发育迟滞、 慢性乙型肝炎”第一次收治入院，乙肝病程 45 年。 2019 年 3 月前无明显诱因出现全身骨痛伴活动障 碍，当时确诊为全身骨质疏松并予补钙处理，患者 于 2019 年 9 月骨痛加重，予以塞来昔布对症治疗; 2020 年 10 月患者出现泡沫尿、尿少、尿黄，双下 肢乏力，于上海交通大学附属同仁医院查血肌酐 84 μmol/L;2021 年 9 月因双下肢乏力于上海交通大学附属第六人民医院住院，查肾功能显示尿微量 白蛋白 71.60 mg/L、尿蛋白定量 37.30 mg/d、血肌 酐 101 μmol/L，予以海昆肾喜胶囊及黄葵胶囊对 症处理。患者因骨质疏松肌内注射依降钙素，2 周 后出现夜不能卧， 步行数米感气喘， 伴恶心、纳差、 乏力， 家属提出出院。于 10 月 19 日送至本院就诊， 以“中度精神发育迟滞、高血压、乙肝肝硬化、骨 质疏松、慢性肾病”收治入院。

　　患者既往有高血压病史 10 年，口服非洛地平 联合依那普利降压;肝硬化病史 10 年，长期口服 低剂量(10 mg/d) 阿德福韦酯治疗;全身骨质疏松 史 3 年，口服骨化三醇、维生素 D3 治疗;2020 年 11 月行腰椎髓核摘除术;2021 年 2 月行经皮椎体 增强术;有中度精神发育迟滞，长期接受康复训练 及心理治疗。

　　2 诊疗过程

　　患者于 2021 年 10 月 19 日入住本院，查体：肾区 无叩痛， 双下肢无水肿， 体温 36.2 ℃, 心率 76 次 /min， 血 压 140/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa); 尿 常 规：pH 5.0. 尿 蛋 白(++)， 尿 葡 萄 糖(+++)， 尿潜血(±); 肾功能： 血尿素氮 17 mmol/L， 血 尿酸 256 μmol/L， 血肌酐 529 μmol/L; 尿微量白 蛋白 225 mg/L， 尿蛋白与尿肌酐比 370.4 mg/g， 尿 总蛋白与肌酐比 2354.6 mg/g，估算肾小球滤过率 (eGFR)8.8 mL/(min·1.73 m2 )。考虑患者肾功 能异常，予以肾衰宁胶囊、维生素营养、降压等对 症支持治疗。

　　10 月 22 日，患者主诉骨痛， 查体：体温 36.1 ℃, 血 压 115/68 mmHg， 肾 区 无 叩 痛， 双 下 肢 无 水 肿， 心率 71 次 /min。实验室检查结果：24 h 尿糖 22.20 mmol，24 h 尿蛋白定量 1.21 g， 碱性磷酸酶 454 U/L，其余见表 1.该患者血常规、粪常规、心 肌损伤指标、血尿免疫蛋白电泳、肿瘤标志物未见 异常。腹部超声：双肾实质回声增强，考虑慢性肾 病。全身骨显像：全身多处核素摄取增高，考虑代 谢性骨病伴多发骨折可能。结合病史及以上结果嘱停用可疑药物阿德福韦酯并给予依降钙素，以观察 是否为该药物引起的肾损伤。

　　10 月 26 日，患者主诉骨痛缓解，血气分析指 标：pH 7.17. 二 氧 化 碳 分 压 20.8 mmHg， 离 子 钙 1.09 mmol/L， 实 际 HCO3- 7.5 mmol/L， 标 准 HCO3- 10.3 mmol/L， 实际碱剩余 -19.2 mmol/L， 标准碱剩 余 -21.0 mmol/L。药师与医师通过查阅说明书及相 关文献 [4-6] ，考虑为阿德福韦酯所致代谢性酸中毒、 呼吸性碱中毒、低钾高氯、近端肾小管酸中毒，予 以 10% 葡萄糖注射液 100 mL+10% 葡萄糖酸钙注 射液 10 mL 进行补钙;5% 碳酸氢钠注射液 125 mL 进行纠酸;枸橼酸钾缓释片补钾治疗，2.16 g/ 次， 3 次 /d。停用阿德福韦酯后，改用肾损伤较小、价 格较低廉的抗 HBV 药物恩替卡韦片治疗肝硬化。 由于患者入院时血肌酐水平已达到慢性肾脏病5期， 药师根据药品说明书，提出调整恩替卡韦片用药剂 量为 0.5 mg/ 次，1 次 /3 d， 并密切监测肾功能， 临 床医师采纳。患者于 11 月 2 日，查肾功能及电解 质均较前恢复。患者住院期间肾功能及电解质指标 见表 1、2.该患者于 2 周后随访自诉骨痛明显缓解， 可下床自由行走。11 月 16 日查实验室相关指标： 血尿素氮、血肌酐、碱性磷酸酶水平逐渐下降，电 解质指标也逐渐恢复，见表 3.

　　3 讨论

　　3.1 概述 据统计，中国 HBV 感染负担在全球 2.5 亿 HBV 携带者中占 1/3[7]。阿德福韦酯于 2005 年 在中国获批上市以来，被广泛用于乙肝肝硬化的治 疗。阿德福韦酯主要通过肾小球滤过和肾小管主动 分泌的方式经肾脏排泄，其肾毒性常表现为肾小管 坏死和间质纤维化，可能与肾小管基底膜上的阴离 子转运蛋白对其特异性主动转运密切相关 [8]。长时 间或大剂量口服阿德福韦酯可导致肾小管上皮细胞 凋亡、功能障碍，严重时甚至导致脓肿及三磷酸腺 苷合成受阻，影响肾脏重吸收功能，导致电解质、 葡萄糖代谢紊乱，表现为继发性 FS[9] 。FS 常见临 床表现有骨痛、肌无力、碱性磷酸酶升高、低磷酸盐血症、低钾血症、肾性蛋白尿、肾性糖尿等，同 时伴有 1. 25-(OH) 2D3 合成减少， 骨矿化不全致 骨质疏松症。近几年来，有关阿德福韦酯诱导 FS 并发低血磷性骨软化综合征的现象国外已有文献报 道 [10-12]，但我国报道较少， 易漏诊， 导致延误诊治， 如本例患者入院时即为慢性肾脏病 5 期，且伴有严 重骨质疏松。

　　3.2 诊治流程分析 该患者 3 年前出现全身骨痛 伴活动障碍，先后被疑诊为全身骨质疏松、腰椎间 盘突出、多发性骨髓瘤等。予常规实验室检查、基 因检测、血清蛋白电泳、X 线、CT、骨密度等检查 均未能确诊，患者近两年来进行了腰椎髓核摘除术 和经皮椎体增强术，但病情未见好转。

　　该患者有肝硬化史 10 年，长期口服阿德福韦 酯，在服药 7 年时就出现骨痛、乏力、活动障碍等 骨质疏松症状，当时并未重视仅给予补钙治疗;实 验室检查肾功能血尿素氮、血尿酸均正常，仅血肌 酐、尿微量白蛋白、尿蛋白定量轻度升高，医师未 采取有效措施致病情延误。直至患者骨痛、肾损伤 加重，并伴有电解质紊乱症状方于本院就诊，经临 床药师和医师的共同诊断，首先排除常见于年轻男 性的结缔组织疾病引起的肾损伤，并根据血、尿免疫蛋白电泳正常但伴有骨质疏松排除多发性骨髓瘤 引起的肾损伤，再排除遗传性果糖不耐受、Wilson 病、Lowe 综合征等遗传因素引起的肾损伤，最后 排除入院前已停用的非甾体类抗炎药引起的药物性 肾损伤，考虑可能是阿德福韦酯所致的肾损伤，故 停用可疑药物阿德福韦酯。从用药时间上可认为血 钾降低、肾功能损伤与阿德福韦酯的使用存在合理 的时间关系。阿德福韦酯说明书提示该药长期使用 后可引起低磷血症、骨软化症、肾小管酸中毒、尿 蛋白异常、血肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶升高等， 本例患者的低钾型肾小管酸中毒并发 FS 与该药已 知不良反应类型吻合。患者自停用阿德福韦酯后给 予补钾、补钙、纠酸治疗， 各项指标逐渐恢复正常， 随访期间未再使用该药。

　　国家药品不良反应评价中心将药品不良反应 / 事件关联性分为肯定、很可能、可能、可能无关、 待评价、无法评价共 6 级， 其评定依据有：(1)用 药与不良反应 / 事件的出现有无合理的时间关系; (2)反应是否符合该药已知的不良反应类型; (3) 停药或减量后， 反应是否消失或减轻;(4)再 次使用可疑药品是否再次出现同样的反应 / 事件; (5)反应 / 事件是否可用合并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。患者符合上 述 5 条标准中的(1)、(2)、(3)、(5)4 条 内容，所以判定为近端肾小管酸中毒并发 FS 很可 能是长期口服阿德福韦酯所致。

　　3.3 药学监护 本例患者早期无明显诱因出现全 身骨痛伴活动障碍，说明可能有轻度肾功能损伤， 但临床医师并未重视。前期治疗过程中也未定期监 测肾功能和电解质水平，导致出现严重不良反应。 后期治疗过程中，根据患者的临床表现和实验室检 查结果，临床药师在参与临床查房、制订药学监 护时，协同医师通过查阅文献和病例讨论，考虑可 能是患者长期服用阿德福韦酯导致低钾型肾小管酸 中毒并发 FS，建议医师停用可疑药物阿德福韦酯， 将其更换为安全性较好的恩替卡韦，密切监测肾功 能，同时予以对症治疗。

　　根据《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》[13]， 抗 HBV 药物原则上首选强效低耐药的恩替卡韦、 富马酸替诺福韦酯等治疗。国内多项研究均报道恩 替卡韦对于慢性乙肝肝硬化的疗效优于阿德福韦 酯，且可用于阿德福韦酯耐药患者的挽救治疗，对 患者肾功能的影响也较小 [14-16]。

　　鉴于药学监护在患者用药中的重要作用，临床 药师对患者进行了如下用药指导：服用恩替卡韦期 间应定期复查肾功能，肾功能恢复后可调整用药时 间间隔;补钙治疗期间应定期随访监测血钙、血磷、 血尿素氮、尿钙、尿肌酐水平;补钾治疗期间应定 期检查电解质水平及尿量;口服缓释片不能压碎或 嚼碎;服药期间应注意保持口腔卫生。为提高患者 用药依从性，临床药师制订的用药注意事项均由护 士负责告知患者。

　　4 小结

　　临床药师全程参与了该患者的诊疗过程，借助 药学专业知识协助临床医师分析患者病情，排除疾 病因素，及早识别阿德福韦酯诱导的近端肾小管酸 中毒并发 FS，及时停药处理并更换安全性更好的 药物，查阅相关权威文献证据，为临床医师提供治 疗方案意见;同时指导患者合理用药，提高其用药 依从性。

　　通过该病例的诊治过程，临床药师提醒内科医 师对于长期口服阿德福韦酯的患者应监测肾功能， 并注意检测电解质、血糖水平，出现肾功能不全、 骨痛等症状时需警惕，及时停用可疑药物，避免出现难以逆转的肾损伤。

　　参考文献

　　[1] 赵健 . 国家一类抗乙肝病毒新药阿德福韦酯的研制与开发 [J]. 天津科技，2011.38(2)：33-34.
　　[2] 刘丽，贾斌，周静怡 . 阿德福韦酯致低钾型肾小管酸中毒 1 例报告 [J]. 山东医药，2014.54(3)：106-107.
　　[3] 孙雯，李昂，张俊清，等 . 低剂量阿德福韦酯致 Fanconi 综合 征和低磷骨软化症 1 例及文献回顾 [J]. 北京大学学报(医学 版)，2020.52(5)：975-979.
　　[4] 冯剑春，王华雨，谢群，等 . 阿德福韦酯致范可尼综合征并 发低血磷性骨软化症的肾毒性研究 [J]. 胃肠病学和肝病学杂 志，2021.30(4)：432-435.
　　[5] Chen N，Zhang JB，Zhang Q， et al. Adefovir dipivoxil induced hypophosphatemic osteomalacia in chronic hepatitis B：a comparative study of Chinese and foreign case series [J]. BMC Pharmacol Toxicol，2018.19(1)：23.
　　[6] Xiang Q，Liu Z，Yu Y， et al. Osteomalacia and renal failure due to Fanconi syndrome caused by long-term low-dose Adefovir Dipivoxil：a case report [J]. BMC Pharmacol Toxicol，2020.21 (1)：43 .
　　[7] 王贵强，王福生，成军，等 . 慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)[J]. 实用肝脏病杂志，2016.19(3)：389-400.
　　[8] Lian JS，Zhang XL，Lu YF， et al. Switching Lamivudine with Adefovir Dipivoxil combination therapy to entecavir monotherapy provides better viral suppression and kidney safety [J]. Int J Med Sci，2019.16(1)：17-22.
　　[9] Uwai Y ， I da H ，Tsuji Y ， e t a l . Renal transport of adefovir，cidofovir，and tenofovir by SLC22 family members (hOAT1. hOAT3. and hOCT2)[J]. Pharm Res， 2007. 24(4)： 811-815.
　　[10] Shimizu Y， Hiraoka A， Yamago H，et al. Hypophosphatemia in patients with hepatitis B virus infection undergoing long-term adefovir dipivoxil therapy[J]. Hepatol Res，2014.44(11)： 1081-1087.
　　[11] Koda R，Tsuchida M， Iino N， et al. Hypophosphatemic osteomalacia associated with Adefovir-induced Fanconi Syndrome initially diagnosed as diabetic kidney disease and vitamin D deficiency [J]. Intern Med，2019.58(6)：821-825.
　　[12] Leungsuwan S，Hooi B，Myint KS . Hypophosphatemic osteomalacia due to Adefovir-induced Fanconi Syndrome [J]. Am J Med，2020.133(12)：687-689.
　　[13] 王贵强，王福生，庄辉，等 . 慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)[J]. 中国病毒病杂志，2020.10(1)：1-25.
　　[14] 农清 . 研究恩替卡韦和阿德福韦酯对慢性乙型肝炎(CHB)患 者肾功能的影响 [J]. 医学食疗与健康，2020.18(20)：101.
　　[15] 邢文斌，安雪婷，郭晓楠，等 . 恩替卡韦对阿德福韦酯耐药 患者挽救治疗的疗效和安全性评估 [J]. 中国实用医药，2021. 16(14)：111-114.
　　[16] 于洪波 . 单用恩替卡韦和单用阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患 者肾功能的影响以及疗效 [J]. 中国药物经济学， 2021. 16(4)： 62-66.
 
 
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