散发型克 - 雅病 1 例报告并文献复习论文

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　　【摘要】 目的：分析 1 例散发型克 - 雅病患者的临床诊疗过程，以提升临床医师对散发型克 - 雅病的早期识别和诊疗能力。方法： 回顾性分析 2020 年 7 月 13 日该院收治的 1 例散发型克 - 雅病患者的临床资料和诊疗过程。结果： 散发型克 - 雅病患者临床表现为进行性 痴呆、行为异常和精神障碍等症状，头颅磁共振成像(MRI)扫描中弥散加权成像显示对称性或不对称性皮质“缎带征”，尾状核和壳核 异常高信号;病程中晚期脑电图表现为周期性尖慢复合波;脑脊液 14-3-3 蛋白检测阳性。结论：临床需高度警惕克 - 雅病可能， 散发型克 - 雅病患者在头颅 MRI、脑电图、14-3-3 蛋白检测上具有一定共性，可为临床无创诊断散发型克 - 雅病提供依据。

　　【Abstract】 Objective:To analyze the clinical diagnosis and treatment process of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease so as to improve the early identification as well as the diagnosis and treatment ability of the clinicians for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Methods:The clinical data and the diagnosis and treatment process of 1 case of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease admitted to the hospital on July 13. 2020 were retrospectively analyzed. Results:The patient with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease had the following clinical manifestations, such as progressive dementia, behavioral abnormalities and mental disorders. The diffusion-weighted imaging (DWI) of brain magnetic resonance imaging (MRI) scan showed symmetrical or asymmetrical cortical “ribbon sign” and abnormal high signal incaudate nucleus and putamen nucleus. In the middle and late stages of the disease, the EEG showed periodic sharp and slow complex waves. The cerebrospinal fluid 14-3-3 protein detection was positive. Conclusions:Clinically, the possibility of Creutzfeldt-Jakob disease should be highly vigilant. Cranial MRI, EEG and 14-3-3 protein detection in the patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease have certain commonalities, which can provide a basis for the clinical non-invasive diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease.

　　【Keywords】 Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease; Prion; Magnetic resonance imaging; EEG; 14-3-3 protein; Diagnosis

　　克 - 雅病又称为皮质 - 纹状体 - 脊髓变性病或 亚急性海绵状脑病，是由朊病毒感染所致的一种中 枢神经系统变性疾病，具有高传染性和致死性 [1]。 克-雅病按病因可分为散发型克-雅病、遗传型克- 雅病和获得型克 - 雅病(医源型克 - 雅病、变异型 克 - 雅病)，其中散发型克 - 雅病最为常见 [2]。该 病早期症状不典型，识别和诊断的难度较大。本文 分析 1 例散发型克 - 雅病病例的临床演变、诊疗过 程，并进行文献复习。

　　1 临床资料

　　患者家属代诉：患者，女，56 岁， 因“头晕、 肢体乏力 2 月余，精神异常 1 月”于 2020 年 7 月 13 日就诊于本院东区医院(尤溪县中医医院)。

　　入院前 2 月余，患者在切割进口冷冻牛肉时误伤左 手示指导致出血，当时未行处置，亦未作进一步诊 治，且在烹饪完成后食用进口牛肉，2 周后患者出 现头晕，右侧肢体乏力，反应迟钝，定向力、计算 力、认知力、判断力均下降，无头痛、呕吐、二便 失禁等不适。曾于 2020 年 6 月 23 日就诊于联勤保 障部队第九〇〇医院，2020 年 6 月 27 日，患者头 晕、肢体乏力等症状逐渐加剧并在行走时向左侧倾 倒，伴右侧肢体阵发性抽搐。2020 年 6 月 30 日， 患者逐渐出现精神异常，智力、记忆力、注意力迅 速下降，时有癫痫样发作，伴严重痴呆，头颅磁共 振成像(MRI)检查显示尾状核和壳核存在异常高 信号，弥散加权成像(DWI)显示对称性或不对称 性皮质“缎带征”，双侧大脑半球皮层下异常信号， 考虑克 - 雅病可能。福州市脑脊液实验中心行脑脊 液检查提示脑脊液白细胞计数、分类均正常，未见 肿瘤细胞;北京海思特医学检验实验所检查显示脑脊液单纯疱疹病毒Ⅰ + Ⅱ DNA、乙型脑炎病毒核 酸、巨细胞病毒 DNA、水痘 - 带状疱疹病毒核酸、 EB 病毒抗原抗体均为阴性。2020 年 7 月 1 日， 患 者脑干听觉诱发电位检查显示，双侧Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ 各波分化可，重复性可，波幅、潜伏期大致正常， Ⅰ ~ Ⅲ、Ⅲ ~ Ⅴ波间潜伏期正常;视觉诱发电位检 查显示， 双侧 P100 分化可，重复性可，潜伏期延 长，波幅正常;上下肢体感诱发电位检查显示，双 上肢双侧 N9、N13、P15、N20 各波分化可，潜伏 期、波幅正常，N9~N13、N13~N20 波间潜伏期正 常;双下肢双侧 P40、N50、P60、N75 各波分化可， 潜伏期、波幅正常。脑电图检查提示异常，全导频 发高波幅尖波、尖 - 慢波节律，额中央区著。2020 年 7 月 13 日，将脑脊液、血液样本提交中国疾病 预防控制中心病毒病预防控制所，行 PRNP 基因 检测提示 PRNP 基因第 129 位氨基酸基因型为 M/ M 型， 219 位氨基酸基因型为 E/E 型， 14-3-3 蛋白 检测阳性，建议诊断为散发型克 - 雅病。期间先后 予以甲磺酸倍他司汀、甲钴胺营养脑神经，胞磷胆 碱、丹参酮Ⅱ A 改善脑血供， 地芬尼多抗晕动及其 他对症支持治疗，患者家属考虑到患者病情重、预 后差，于 2020 年 7 月 13 日转诊本院东区医院继续 治疗。入院查体：体温 37.6 ℃, 心率 117 次 /min， 呼吸频率 20 次 /min，血压 135/87 mmHg( 1 mmHg= 0.133 kPa)，末梢血氧饱和度 97%。发育正常，营 养良好，神志痴呆，精神疲乏，查体欠配合，平车 入院。全身皮肤黏膜无黄染、皮疹、瘀点、瘀斑， 全身浅表淋巴结未触及。双眼睑结膜无苍白，巩膜 无黄染， 视力检查无法配合， 口唇发绀， 伸舌不能。 颈部抵抗，肝颈静脉回流征阴性。双肺呼吸音粗， 双下肺可闻及少许湿性啰音。心律齐，未闻及病理 性杂音。腹平软， 肝脾肋下未触及， Murphy 征阴性， 无移动性浊音，肝肾区无叩击痛。脊柱正常，双上 肢屈曲痉挛，关节无红肿变形，双下肢无浮肿。神 经系统检查：四肢肌力检查无法配合，四肢肌张力 增高， 双侧指鼻试验、快速轮替试验、跟膝胫试验、 闭目难立征检查无法配合;双侧肢体重量觉、实体 觉、两点辨别觉、图形觉检查不合作。双侧腹壁反 射存在， 肱二头肌、肱三头肌肌腱反射亢进(++)， 桡骨膜反射亢进(++ )，双侧膝腱反射、跟腱反射 亢进( ++ )，髌阵挛、踝阵挛未引出;双侧巴宾斯基征阳性，余病理反射未引出。脑膜刺激征阳性。 3 年前因“子宫肌瘤”于本院行“全子宫切除术”， 术顺，术后恢复尚可。

　　血常规检查：白细胞计数 12.19×109/L，中性粒 细胞计数 9.38×109/L，红细胞计数 4.29×1012/L，血 红蛋白水平 127 g/L，血小板计数 380×109/L。生化全 套检查：总蛋白63g/L，白蛋白33 g/L，球蛋白 30 g/L， 总胆红素 3.9 μmol/L，直接胆红素 1.8 μmol/L，间接 胆红素 2.1 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶 23 U/L，天门 冬氨酸氨基转移酶 53 U/L，谷氨酰胺转肽酶 14 U/L， 乳酸脱氢酶 300 U/L，碳酸氢盐 31.2 mmol/L，余项均 正常。降钙素原 0.189 ng/mL，C 反应蛋白 0.23 mg/L。 肌红蛋白 86 μg/L，肌钙蛋白Ⅰ <0.01 μg/L，氨基 末端 B 型脑钠肽前体 69 pg/mL。乙肝表面抗原定 量 <0.001 U/mL，乙肝表面抗体定量51.564 U/L，乙肝 e 抗原定量 0.02 C.O.I，乙肝 e 抗体定量 2.185 Inh%， 乙肝核心抗体定量 0.483 C.O.I。凝血全套检查：凝 血酶原时间 12.8 s，活化部分凝血活酶时间 21.6 s， 纤维蛋白 4.69 g/L;D- 二聚体 3.79 mg/L。甲功三项： 促甲状腺素 1.54 μIU/mL，游离三碘甲状腺原氨酸 3.12 pmol/L，游离甲状腺素14.53 pmol/L。肿瘤标志物： 癌胚抗原 1.58 ng/mL，甲胎蛋白 0.61 ng/mL，糖类抗 原 125(CA125)98.63 U/mL，CA153 18.04 U/mL， CA199 5.56 U/mL。人类免疫缺陷病毒阴性、丙型 肝炎病毒抗体阴性、甲苯胺红不加热血清试验阴性。 常规十二导联心电图显示窦性心律和肢导低电压。

　　患者行左乙拉西坦、丙戊酸钠抗癫痫，奥拉西 坦改善智能障碍，胞磷胆碱促进脑部代谢，异丙托 溴铵雾化，曲唑酮、氟西汀抗抑郁，地西泮镇静， 异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽护肝，阿司匹 林抗血小板聚集，低分子肝素钠预防深静脉血栓形 成等治疗。2020 年 7 月 15 日，患者头颅 CT 平扫 提示双侧基底节区腔梗死灶，胸部 CT 平扫提示双 肺下叶炎症，腹部 CT 检查显示肝、胆、胰、脾、 双肾、输尿管、膀胱未见明显异常，子宫缺如(子 宫切除术后) 。患者发热， 体温高达 38.9 ℃, 伴咳 嗽、咳痰，复查 C 反应蛋白 23.5 mg/L，降钙素原 8.9 ng/mL，予以头孢哌酮钠舒巴坦钠、阿米卡星抗 感染，盐酸氨溴索、福多司坦化痰治疗。2020 年 7 月 20 日，痰细菌培养结果显示肺炎克雷伯菌肺炎 亚种( ++++)， ESBL 阳性菌株。依据药敏试验结果停用头孢哌酮钠舒巴坦钠、阿米卡星，予以美罗 培南、克林霉素磷酸酯抗感染治疗。2020 年 7 月 24 日，患者未再发热，咳嗽、咳痰症状好转，停 用美罗培南、克林霉素磷酸酯，并予以哌拉西林他 唑巴坦降阶梯治疗。2020 年 8 月 9 日，患者意识 障碍加重， 伴肢体抽搐， 予以艾地苯醌改善脑代谢， 大麻油注射液抗癫痫治疗。2020 年 9 月 6 日， 患 者出现阵发性抽搐伴呼吸频率增快，末梢血氧饱和 度降至 50% 以下，经高流量吸氧后末梢血氧饱和 度提升至 90% 以上。 2020 年 9 月 7 日，患者出现 末梢血氧饱和度进行性下降，低至 35% 左右，予 以简易呼吸气囊辅助呼吸、口咽通气管开放气道、 痰管吸痰等积极抢救后末梢血氧饱和度提升至 90% 以上。 2020 年 9 月 10 日，患者再次出现末梢血氧 饱和度进行性下降，伴随心率、血压进行性下降， 出现呼吸循环衰竭，经积极抢救无效，临床死亡。

　　2 讨论

　　克 - 雅病是人类朊蛋白病中最常见的类型，患 者临床主要表现为进行性痴呆、精神障碍、肌阵挛、 行走不稳，部分患者可出现僵硬、震颤、癫痫样发 作等症状 [3]。克 - 雅病发病率约为 1/100 万，患者 早期以非特异性症状为主，中期以认知功能快速下 降、肌阵挛为主，晚期以无动性缄默状态为主，感 染、肺炎是患者死亡的主要原因 [4]。

　　迄今为止，医学界对克 - 雅病的发病机制尚 无定论，尚未发现有效的治疗方法。已知克 - 雅 病的传播方式主要为家族遗传，由 PRNR基因位点 突变引起 [5] ;接触受朊病毒污染的器械、血液，移 植受朊病毒感染的器官及注射直接来源于人类脑下 垂体生长激素等均可导致医源型克 - 雅病。朊病 毒病的根源在于羊瘙痒病，但人与羊存在种属屏 障，进食感染的羊肉无法直接跨越种属屏障，使 人感染克 - 雅病，但羊和牛的 PrP 基因结构极其相 似，而人与牛的 PrP 基因结构的相似率更高，所以 当牛进食含有 Scrapie 感染因子的饲料而感染疯牛 病后，人进食患病的牛肉和内脏即存在感染变异型 克 - 雅病的风险 [6]。本例患者发病前 2 周曾在切割 进口冷冻牛肉时误伤左手示指导致出血且未及时处 理伤口，且在烹饪完成后食用进口牛肉，存在可疑 流行病学暴露史，尚不能完全排除变异型克 - 雅病的可能，因无法对当时的冷冻牛肉作进一步相关检 测，故无法明确其病因。但提示海关检疫部门可对 有疯牛病流行史国家的进口食品进行严格管理，防 止感染源进入食物链，最大限度地减少克 - 雅病对 我国公共卫生的威胁。在农业生产过程中，应严禁 使用牛、羊等反刍动物的内脏、骨、肉作为饲料添 加剂喂养骆驼、狍子、鹿、牛等反刍动物。在医源 性感染的预防上，医护人员及相关实验室研究人员 应严格遵守操作规程，对滴洒或污染有患者血液或 其他组织样品可用 20 000 ppm 游离氯的 NaClO 或 2 mol/L 的 NaOH 表面浸泡灭活不少于 1 h，尽可能 使用一次性物品，对重复使用的非一次性金属器械 可经 134~136 ℃高压蒸汽灭活不少于 1 h，患者死 亡后尸体及污染物品应焚烧处理，严禁克 - 雅病患 者捐献组织器官，以避免传播。

　　现阶段，克 - 雅病的确诊依赖于脑组织病理学 检查，该病患者脑组织病理切片表现为脑皮质海绵 状变性， 免疫组织化学染色显示异常朊蛋白沉积[7]。 因脑组织活检创伤及手术风险大，操作要求较高， 患者及其家属较难接受，故在国内临床应用较少。

　　颅脑 MRI 中 DWI 序列异常信号改变在克 - 雅 病的诊断中具有一定价值，其典型表现为异常高 信号呈对称性或非对称性分布于大脑皮层和基底 节区，主要见于额叶、颞叶等部位，又称为“缎 带征”[8]。散发型克 - 雅病病例均存在灰质高信号 (DWI>FLAIR) ，某些区域优先受累， 但并不局限 在边缘区域，所有具有基底神经节或丘脑 DWI 高 强度的散发型克 - 雅病病例均存在扩散受限，但任 何非朊病毒引起的亨廷顿病、自身免疫性脑炎、单 纯疱疹病毒性脑炎等病例中均未见到灰质高信号限 制的扩散 [9]。本例患者头颅 MRI 中 DWI 显示对称 性或不对称性皮质“缎带征”、尾状核及壳核异常 高信号，与克 - 雅病头颅 MRI 表现相符。

　　脑电图是诊断克 - 雅病的重要依据。早期患者 的脑电波慢波活动增多，基本节律解体;中晚期患 者的脑电图是以 θ 波、δ 波为主的弥漫性、广泛 性慢波，随病情加重出现广泛同步的周期性尖慢复 合波，具有诊断意义。末期患者的脑电波周期间隔 不变或延长，尖波波幅逐渐消失 [10-11]。本例患者发 病后 1 月余行脑电图检查，可见全导频发高波幅尖波、尖 - 慢波节律，额中央区著，符合克 - 雅病脑 电图表现，病程晚期未复查脑电图，故无法明确病 程晚期神经元电活动和功能状态。

　　14-3-3 蛋白最早被发现于脑脊液提取物中， 是一个高丰富的酸性蛋白家族。14-3-3 蛋白广泛 分布于各种真核细胞生物中，主要以同源或异源 二聚体的形式存在于细胞质中 [12]。脑脊液 14-3-3 蛋白检测在克 - 雅病临床诊断中具有重要意义， 84%~95% 的克 - 雅病患者可检出 14-3-3 蛋白 [13]。 不同病程阶段克 - 雅病患者的 14-3-3 蛋白检出率 存在一定差异，病程早期检出率为 81%~88%，晚 期检出率可达 91%。故疑似克 - 雅病早期但脑脊液 14-3-3 蛋白检测阴性的患者，应于发病后 6~8 周 再行脑脊液 14-3-3 蛋白检测，以进一步明确诊断。 除克 - 雅病外，14-3-3 蛋白检测阳性亦可见于阿 尔茨海默病、桥本脑病、中枢神经系统感染、大面 积脑梗死等可导致神经细胞变形坏死的疾病，且灵 敏度极高。有研究报道，14-3-3 蛋白诊断克 - 雅 病的特异度、灵敏度分别为 28%、95%[14]。而本例 患者 14-3-3 蛋白检测阳性，PRNP 基因第 129 位 氨基酸基因型为 M/M 型，故进一步被证实为克 - 雅病。

　　当前，克 - 雅病的诊断一般采用 1998 年世界 卫生组织制订的诊断标准：(1)2 年内出现进行 性痴呆;( 2)有视力障碍、肌阵挛、无动性缄默、 小脑症状中的 2项;( 3)脑脊液 14-3-3 蛋白阳性 或脑电图显示周期性同步放电的特征性改变。脑活 检显示海绵状态和异构朊蛋白沉积可确诊为克 - 雅 病;满足全部 3 项可诊断为很可能;仅具备( 1)、 (2)，不具备(3)，诊断为可能 [15]。根据中国疾 病预防控制中心病毒病预防控制所关于该病例的诊 断意见：结合患者临床表现和流行病学史、脑电图 显示高尖波、头颅 MRI 提示尾状核及壳核异常高 信号、DWI 显示对称性或不对称性皮质“缎带征”、 14-3-3 蛋白检测阳性，PRNP 基因检测 129 位氨基 酸多态性为 M/M 型， 219 位氨基酸多态性为 E/E 型， 本例符合以上 3 项，临床诊断为散发型克 - 雅病。

　　综上所述，临床需高度警惕克 - 雅病可能，散 发型克 - 雅病患者在头颅 MRI、脑电图、14-3-3 蛋白检测上具有一定共性，可为临床无创诊断散发 型克 - 雅病提供依据。

　　参考文献

　　[1] 梁娜，王梁，刘亚玲，等 . 散发性克雅病 17 例临床分析 [J]. 中国全科医学， 2020.23(27)： 3479-3483.
　　[2] 宫淑杰，姚庆阳，王惠民，等 . 临床诊断散发型克雅病 3 例 并文献复习 [J]. 中风与神经疾病杂志，2015.32(5)： 464- 466.
　　[3] Hermann P ，Appleby B ，Brandel JP，et al . Biomarkers and diagnostic guidelines for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Lancet Neurol，2021.20(3)： 235-246.
　　[4] Iwasaki Y. Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neuropathology，2017. 37(2)： 174-188.
　　[5] 谈琦琪，吴德 . 克雅氏病的研究进展 [J]. 华南预防医学， 2016.42(5)： 495-497.
　　[6] 张艳 . 疯牛病与新变异型克雅氏病 [J]. 国外医学(流行病学传 染病学分册)， 2001(6)： 249-252.
　　[7] 崔志明 . 散发型克雅氏病 1 例并文献复习 [J]. 影像研究与医学 应用， 2021.5( 14)： 235-236.
　　[8] 尹阔场，罗欣彤，赵立明，等 . 散发型克雅病 1 例并文献复 习 [J]. 临床荟萃， 2018.33( 1)： 82-83.
　　[9] Steinhoff BJ ，Zerr I ，Glatting M ，et al . Diagnostic value of periodic complexes in Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Ann Neurol， 2004.56(5)： 702-708.
　　[10] 杨林，董春波，杨皓程，等 . 9 例散发型克雅病患者的临床表现和脑电图特点分析 [J]. 卒中与神经疾病，2019.26(6)： 743-747.
　　[11] Vacca VM Jr. CJD：Understanding Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Nursing，2016.46(3)： 36-42.
　　[12] Behaeghe O，Mangelschots E，De Vil B，et al . A systematic review comparing the diagnostic value of 14-3-3 protein in the cerebrospinal fluid，RT-QuIC and RT-QuIC on nasal brushing in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Acta Neurol Belg，2018. 118(3)： 395-403.
　　[13] Stoeck K，Sanchez-Juan P，Gawinecka J，et al . Cerebrospinal fluid biomarker supported diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease and rapid dementias：a longitudinal multicentre study over 10 years[J]. Brain，2012.135( 10)： 3051-3061.
　　[14] Hamlin C，Puoti G，Berri S，et al . A comparison of tau and 14-3-3 protein in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology，2012.79(6)： 547-552.
　　[15] 王维治 . 神经病学 [M]. 2 版 . 北京：人民卫生出版社，2013：809-815.
 
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