贝伐珠单抗联合PC化疗方案治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液患者的效果论文

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　　【摘要】目的：观察贝伐珠单抗联合PC(培美曲塞+顺铂)化疗方案治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液患者的效果。方法：选取2018年5月至2020年5月该院收治的102例肺腺癌伴恶性胸腔积液患者进行前瞻性研究，采用随机数字表法将其分为研究组与对照组各51例。对照组给予PC化疗方案治疗，研究组在对照组基础上给予贝伐珠单抗注射液治疗，比较两组客观缓解率、治疗前后肿瘤标志物指标[癌胚抗原(CEA)、细胞角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、生长分化因子15(GDF-15)]水平、血管生成指标[血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)]水平、生命质量[卡氏评分(KPS)]和不良反应发生率。结果：研究组客观缓解率为82.35%(42/51)，高于对照组的62.75%(32/51)，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组血清CYFRA21-1、CEA、GDF-15水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组血清VEGF、Ang-2水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组KPS评分均高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论：贝伐珠单抗联合PC化疗方案治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液患者可提高客观缓解率、KPS评分，降低肿瘤标志物指标和血管生成指标水平，其效果优于单纯PC化疗方案治疗。

　　【关键词】肺腺癌；恶性胸腔积液；贝伐珠单抗；培美曲塞；顺铂；肿瘤标志物

　　【Abstract】Objective:To observe effects of Bevacizumab combined with PC(Pemetrexed+Cisplatin)chemotherapy in treatment of lung adenocarcinoma with malignant pleural effusion.Methods:A prospective study was conducted on 102 patients with lung adenocarcinoma and malignant pleural effusion admitted to the hospital from May 2018 to May 2020.They were divided into study group and control group by using the random number table method,51 cases in each.The control group was treated with PC chemotherapy regimen,while the study group was treated with Bevacizumab injection on the basis of that of the control group.The objective response rate,the tumor marker levels[carcinoembryonic antigen(CEA),cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1(CYFRA21-1),growth differentiation factor 15(GDF-15)],the angiogenesis index levels[vascular endothelial growth factor(VEGF),angiopoietin-2(Ang-2)],the quality of life[Karnofsky performance status(KPS)]score,and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results:The objective response rate of the study group was 82.35%(42/51),which was higher than 62.75%(32/51)of the control group,and the difference was statistically significant(P<0.05).After the treatment,the levels of serum CYFRA21-1,CEA and GDF-15 in the two groups were lower than those before the treatment,those in the study group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).The levels of serum VEGF and Ang-2 in the two groups were lower than those before the treatment,those in the study group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).The KPS scores of the two groups were higher than those before the treatment,that in the study group was higher than that in the control group,and the difference was statistically significant(P<0.05).However,there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05).Conclusions:Bevacizumab combined with PC chemotherapy in the treatment of lung adenocarcinoma with malignant pleural effusion can improve the objective response rate,KPS score and reduce the levels of tumor markers and angiogenesis indexes.Moreover,it is superior to single PC chemotherapy.

　　【Keywords】Lung adenocarcinoma;Malignant pleural effusion;Bevacizumab;Pemetrexed;Cisplatin;Tumor marker

　　恶性胸腔积液是晚期肺腺癌的常见并发症，可诱发相应症状，影响患者生命质量[1]。临床多通过局部化疗、胸腔引流控制病情进展，PC(培美曲塞+顺铂)化疗是临床常用治疗措施，但不良反应发生率较高，且抑制机体免疫功能，影响治疗效果[2-3]。贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)，具有抑制血管新生、阻滞癌细胞生长等作用[4]。本文观察贝伐珠单抗联合PC化疗方案治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液患者的效果。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料选取2018年5月至2020年5月本院收治的102例肺腺癌伴恶性胸腔积液患者进行前瞻性研究。纳入标准：符合《外科学》中肺腺癌诊断标准[5]，经病理学或细胞学检查确诊；临床分期ⅢB~Ⅳ期；有实体病灶以供测量；表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性；胸腔B超检查显示单侧胸腔积液；符合化疗指征；预计生存期≥3个月。排除标准：合并其他恶性肿瘤；对本研究所用药物不耐受；出血性疾病；其他肺部疾病；临床资料不全。患者及其家属对本研究内容了解并自愿签署知情同意书，且研究经本院伦理委员会审批通过(批准文号：2018-04-008)。采用随机数字表法将其分为研究组与对照组各51例。研究组男27例，女24例；年龄18~75岁，平均(46.51±7.38)岁；体质量指数(BMI)18~25 kg/m，平均(212.51±1.33)kg/m2；胸腔积液量160~352 mL，平均(250.04±23.43)mL；临床分期：ⅢB期25例，Ⅳ期26例。对照组男23例，女28例；年龄20~75岁，平均(47.33±7.55)岁；BMI 19~25 kg/m，平均2(21.69±1.08)kg/m2；胸腔积液量164~350 mL，平均(252.29±21.17)mL；临床分期：ⅢB期29例，Ⅳ期22例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

　　1.2方法两组均采取B超定位，随后行胸腔穿刺，置入中心静脉导管定期引流胸腔积液，充分引流。在此基础上，对照组给予PC化疗方案治疗，第1天，注射用培美曲塞二钠[吉斯美(武汉)制药有限公司，国药准字H20213204，500 mg]500 mg/m2，静脉注射；顺铂注射液(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813，6 mL：30 mg)60 mg/m2，与100 mL 0.9%氯化钠注射液混合后胸腔灌注，2次/周。

　　研究组在对照组基础上联合贝伐珠单抗注射液[信达生物制药(苏州)有限公司，国药准字S20200013，100 mg(4 mL)]治疗，第1天，静脉注射5 mg/kg。

　　21 d为1个周期，两组均治疗3个周期，每周期前复查胸腔积液B超，若仍存在可抽吸胸腔积液，继续按前述方案胸腔内给予顺铂，若胸腔积液吸收，静脉滴注75mg/m顺铂。2

　　1.3观察指标(1)比较两组客观缓解率[6]。胸腔积液连续4周及以上消失为完全缓解(CR)；胸腔积液减少≥50%，持续4周及以上为部分缓解(PR)；胸腔积液增加量≤25%或减少量<50%为稳定(SD)；胸腔积液增加量>25%或死亡为进展(PD)。客观缓解率=(CR+PR)例数/总例数×100%。(2)比较两组治疗前后肿瘤标志物指标水平。采集患者晨起静脉血3 mL，以4000 r/min速度，离心半径8 cm，离心10 min后取上清，-20℃冰箱内保存待测。应用中国上海泰康生物科技有限公司生产的全自动生化分析仪测定癌胚抗原(CEA)、细胞角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)、生长分化因子15(GDF-15)水平。(3)比较两组治疗前后血管生成指标水平。采用酶联免疫吸附法检测VEGF、血管生成素-2(Ang-2)水平。(4)比较两组治疗前后生命质量。采用卡氏评分(KPS)评估，总分0~100分，分值越高表示生命质量越好。

　　(5)比较两组不良反应发生率。

　　1.4统计学方法应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1两组客观缓解率比较研究组客观缓解率为82.35%(42/51)，高于对照组的62.75%(32/51)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

　　2.2两组治疗前后肿瘤标志物指标水平比较治疗前，两组CYFRA21-1、CEA、GDF-15水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清CYFRA21-1、CEA、GDF-15水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

　　2.3两组治疗前后血管生成指标水平比较治疗前，两组VEGF、Ang-2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清VEGF、Ang-2水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

　　2.4两组治疗前后生命质量评分比较治疗前，两组KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组KPS评分均高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

　　2.5两组不良反应发生率比较两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

　　3讨论

　　肺腺癌与恶性胸腔积液常合并存在，可引起压迫性肺不张，增加感染风险，甚至死亡[7]。目前，肺腺癌伴胸腔积液采取培美曲塞静脉注射联合顺铂胸腔灌注治疗，可提高肿瘤部位药物浓度，杀死肿瘤细胞，控制疾病进展[8]。贝伐珠单抗可通过降低VEGF活性来抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤生长营养需求，延缓肿瘤生长和转移[9]。本研究结果显示，研究组客观缓解率高于对照组。分析原因在于贝伐珠单抗联合PC化疗方案治疗可起到协同增效作用，从而提高客观缓解率。

　　VEGF可诱导血管内皮细胞分化，促进肿瘤血管形成，增加内皮层通透性，加快肿瘤进展；Ang-2可结合酪氨酸激酶受体，刺激下游信号通路，促使新生血管生成；VEGF、Ang-2可共同促进新生血管生成[10-12]。本研究结果同时显示，治疗后，研究组VEGF、Ang-2水平均低于对照组。分析原因在于贝伐珠单抗可调节肿瘤微环境及微血管，改善肿瘤内缺氧状态，增加肿瘤细胞内化疗药物浓度，阻碍肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用，从而降低VEGF、Ang-2水平。

　　肿瘤标志物可用于肿瘤鉴别诊断、疗效及预后评估，其中CEA属于广谱肿瘤标志物[13]。CYFRA21-1主要用于肺癌检测，其水平升高提示肺癌晚期或预后差[14]。GDF-15是新型肿瘤标志物，广泛参与组织生长发育、创伤、炎症、肿瘤等生理病理过程[15]。本研究结果还显示，治疗后，研究组CYFRA21-1、CEA、GDF-15水平均低于对照组，KPS评分高于对照组。分析原因在于培美曲塞可干扰肿瘤细胞复制过程中叶酸代谢途径，从而发挥抗肿瘤作用；顺铂可结合DNA，引起交叉联结，破坏DNA功能，抑制肿瘤生长；贝伐珠单抗以VEGF为治疗靶点，抑制新生血管形成，限制肿瘤生长，发挥抗肿瘤作用。贝伐珠单抗联合PC化疗方案治疗可从多个途径发挥协同抗肿瘤作用，从而改善患者生命质量。本研究结果还显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。提示联合贝伐珠单抗用药未增加安全风险。

　　综上所述，贝伐珠单抗联合PC化疗方案治疗肺腺癌伴恶性胸腔积液患者可提高客观缓解率、KPS评分，降低肿瘤标志物指标和血管生成指标水平，其效果优于单纯PC化疗方案治疗。

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