【摘要】目的：观察吉非替尼联合放化疗对EGFR突变型非小细胞肺癌患者的效果。方法：回顾性分析2019年1月至2020年1月该院收治的74例EGFR突变型NSCLC患者的临床资料，按照治疗方法不同将其分为对照组与观察组各37例。对照组采用多西他赛、顺铂化疗联合放疗，观察组在对照组基础上联合吉非替尼片治疗。比较两组临床疗效、不良反应发生率、肿瘤标志物[胸苷激酶1(TK1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、组织抑制金属蛋白酶-1(TIMP-1)]水平、生存率。结果：观察组疾病控制率为81.08%，高于对照组的59.46%，差异有统计学意义(P<0.05)；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组TK1、MMP-9、TIMP-1水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组6个月生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组1年、1.5年、2年生存率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：吉非替尼联合放疗与多西他赛、顺铂化疗用于EGFR突变型NSCLC患者可提高DCR和远期生存率，降低肿瘤标志物水平，其效果优于多西他赛、顺铂化疗联合放疗。
【关键词】吉非替尼；放疗；EGFR突变型；非小细胞肺癌；胸苷激酶1；基质金属蛋白酶-9
【Abstract】Objective:To observe effects of Gefitinib combined with chemoradiotherapy on patients with EGFR mutant non-small cell lung cancer.Methods:The clinical data of 74 patients with NSCLC admitted to the hospital from January 2019 to January 2020 were retrospectively analyzed.They were divided into control group and observation group according to different treatment methods,37 cases in each.The control group was treated with Docetaxel and Cisplatin chemotherapy combined with radiotherapy,while the observation group was treated with Gefitinib tablets on the basis of that of the control group.The clinical efficacy,the incidence of adverse reactions,the disease-related indicator levels[thymidine kinase 1(TK1),matrix metalloproteinase-9(MMP-9),tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)],and the survival rate were compared between the two groups.Results:The disease control rate of the observation group was 81.08%,which was higher than 59.46%of the control group,and the difference was statistically significant(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P<0.05).After the treatment,the levels of TK1,MMP-9 and TIMP-1 in the two groups were lower than those before the treatment,those in the observation group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).There was no significant difference in 6-month survival rate between the two groups(P>0.05).The 1-year,1.5-year and 2-year survival rates of the observation group were higher than those of the control group,and the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusions:Gefitinib combined with radiotherapy and Docetaxel and Cisplatin chemotherapy in the treatment of the EGFR mutant NSCLC patients can improve the DCR and the long-term survival rate,and reduce the levels of disease-related indicators.Moreover,it is superior to Docetaxel,Cisplatin chemotherapy combined with radiotherapy.
【Keywords】Gefitinib;Radiotherapy;EGFR mutant;Non-small cell lung cancer;Thymidine kinase 1;Matrix metalloproteinase-9
表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%左右，手术是治疗NSCLC患者的主要方法，但部分患者确诊时并不符合手术指征，仅能采用放化疗[1-2]。吉非替尼是一种生物靶向药物，能抑制肿瘤侵袭，促进肿瘤细胞凋亡[3]。本文观察吉非替尼联合放化疗用于EGFR突变型NSCLC患者的效果。
1资料与方法
1.1一般资料回顾性分析2019年1月至2020年1月本院收治的74例EGFR突变型NSCLC患者的临床资料。纳入标准：经病理检查确诊，符合《NCCN EGFR突变型非小细胞肺癌临床实践指南》中相关诊断标准[4]；临床分期Ⅲ~Ⅳ期；EGFR阳性突变；Karnofsky功能状态评分>60分。排除标准：入组前接受放化疗治疗；预计生存期<3个月；肝、肺、肾功能不全；过敏体质；合并其他恶性肿瘤；出现脑转移。按照治疗方法不同将其分为对照组与观察组各37例。对照组男20例，女17例；年龄52~79岁，平均(72.35±5.27)岁；分化程度：低分化7例，中分化24例，高分化6例；病理类型：腺癌26例，鳞癌11例。观察组男21例，女16例；年龄53~79岁，平均(71.92±5.03)岁；分化程度：低分化6例，中分化26例，高分化5例；病理类型：腺癌27例，鳞癌10例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。
1.2方法两组均采用DP方案化疗，多西他赛注射液(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20093648，2 mL∶80 mg)75 mg/m2，静脉滴注1 h，第1天；顺铂[吉思美(武汉)制药有限公司，国药准字H20044945，10 mg]25 mg/m2，静脉滴注，第1~3天，21d为1个疗程，化疗3~6个疗程。
在此基础上，对照组采用放疗。于化疗第2周期开始，采用6MV-X线三维适形放疗技术，首先进行CT模拟定位扫描，勾画各个靶区。大体肿瘤靶区(GTV)：原发肿瘤。临床靶区(CTV)：GTV沿轴向外扩0.8~1.0 cm，上下外扩2.0~3.0 cm。计划靶区(PTV)：CTV各方向外扩0.5~1.0 cm。治疗参数：95%PTV，2 Gy/d，5次/周，总剂量50~64 Gy。
观察组在对照组基础上联合吉非替尼片(AstraZeneca AB，国药准字J20180014，0.25 g)治疗，250 mg/次，1次/d，放疗第1天开始口服，持续服药，放疗结束后继续用药至疾病进展或患者无法耐受为止。
1.3观察指标(1)比较两组临床疗效，参照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价[5]。完全缓解(CR)：靶病灶消失且维持4周；部分缓解(PR)：靶病灶最大径之和减小≥30%且维持4周；病情稳定(SD)：靶病灶最大径之和减小<30%或增大<20%；病情进展(PD)：靶病灶最大径之和增大≥20%或出现新病灶。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。(2)比较两组不良反应发生率。(3)比较两组治疗前后肿瘤标志物水平，包括胸苷激酶1(TK1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、组织抑制金属蛋白酶-1(TIMP-1)水平，采集外周静脉血3 mL，离心力1200 g，离心时间5 min，分离血清冻存待测。采用免疫印迹增强化学发光法检测TK1水平，采用酶联免疫吸附法检测MMP-9、TIMP-1水平。(4)比较两组生存率。记录随访6个月、1年、1.5年和2年患者的生存情况。
1.4统计学方法应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以(±s)表示，采用t检验，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组临床疗效比较观察组DCR为81.08%(30/37)，高于对照组的59.46%(22/37)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
2.2两组不良反应发生率比较两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P<0.05)。见表2。
2.3两组治疗前后肿瘤标志物水平比较治疗前，两组TK1、MMP-9、TIMP-1水平比较，差异无统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组TK1、MMP-9、TIMP-1水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
2.4两组生存率比较两组6个月生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组1年、1.5年、2年生存率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
3讨论
NSCLC为临床常见的恶性肿瘤，约60%的NSCLC患者发现时已发展至中晚期，失去手术治疗机会，放疗是其常用的治疗方法，但疗效有限[6]。已知EGFR是NSCLC的主要突变基因，对于EGFR阳性突变的患者均推荐应用络氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗，因此，联合吉非替尼治疗是目前提高疗效的重要途径[7-8]。吉非替尼作为TKI，可促进肿瘤细胞凋亡，阻断肿瘤血管生成途径，抑制肿瘤侵袭，增加肿瘤细胞的放疗敏感性，提高放疗效果[9-10]。
本研究结果显示，观察组DCR高于对照组。分析原因在于放疗可杀灭部分肿瘤细胞，联合吉非替尼可增加放疗敏感性，进一步提高放疗杀灭肿瘤细胞的效果；且吉非替尼可直接促进肿瘤细胞凋亡，缩小肿瘤体积，降低体内肿瘤负荷量[11-12]。二者联合可发挥协同增效作用。本研究结果同时显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。提示联合吉非替尼用药未增加安全风险。
已知肿瘤细胞增殖、侵袭和转移是NSCLC病情进展及导致患者死亡的重要原因[13]。而TK1是DNA合成过程的关键酶，位于细胞质中，由于肿瘤细胞增殖活跃，导致细胞内大量TK1释放入血[14]；MMP-9可降解基底膜的Ⅳ型胶原蛋白，导致肿瘤细胞浸润突破基底膜，促使肿瘤侵袭、转移；TIMP-1可特异性结合活化的MMP-9，抑制MMP-9的活性，起到阻止肿瘤侵袭、转移的作用，因而当MMP-9水平升高时，TIMP-1水平也随之升高[15-16]。本研究结果还显示，治疗后，观察组TK1、MMP-9和TIMP-1水平均低于对照组，1年、1.5年和2年生存率均高于对照组。分析原因在于放疗可通过辐射杀灭肿瘤细胞，吉非替尼可抑制肿瘤细胞生长、阻断肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡，吉非替尼联合放疗可增强抗肿瘤活性，抑制肿瘤增殖活性，减少肿瘤侵袭、转移，控制病情进展，提高患者的远期生存率[17-18]。
综上所述，吉非替尼联合放疗与多西他赛、顺铂化疗用于EGFR突变型NSCLC患者可提高DCR和远期生存率，降低肿瘤标志物水平，其效果优于多西他赛、顺铂化疗联合放疗。
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