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【摘要】 乳腺癌是目前女性发病率最高的恶性肿瘤，人表皮生长因子受体 2 ( HER2 )是明确的乳腺癌驱动基因，抗 HER2 药物的出 现可彻底改变 HER2 阳性乳腺癌患者的预后。但仍有约 50% 的乳腺癌 HER2 蛋白免疫组化( IHC ) 弱阳性(+)， 或 IHC 中阳性(++) 且原位杂交技术( ISH )检测基因无扩增( - ) ，归于阴性组，无法从以往的靶向治疗中获益，这类乳腺癌被定义为 HER2 低表达，但妥 珠单抗- 德鲁替康( DS-8201.即 T-DXd)的出现打破了以往乳腺癌治疗的格局。现通过分析相关文献和新药的临床试验对抗体偶联药 物( ADC ) 、单克隆抗体、双特异性抗体、三特异性抗体、HER2 疫苗及其他联合治疗 HER2 低表达的最新进展进行综述，以期为乳腺 癌精准治疗和个体化治疗方案提供更多思路，进而改善该类乳腺癌患者的临床结局。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁女性健 康。人表皮生长因子受体 2 ( HER2)为某些肿瘤细胞表面 具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白，通过抑制下游信号 通路的传导来激活肿瘤细胞增殖、转移、侵袭及血管生 成，故常视为乳腺癌的负性预后因子，是决定乳腺癌治 疗方案的重要肿瘤标志物。HER2 蛋白过表达 [ 免疫组化 ( IHC)强阳性(+++)，或 IHC 中阳性(++)且伴有原位 杂交技术(ISH)检测基因扩增(+)] 往往提示具有高度的 侵袭性和较差的预后，存在高复发和转移情况，采用以曲妥珠单抗为主的传统靶向药物治疗可有效控制高侵袭性， 改善患者预后。然而，在乳腺癌组织细胞中检测到 HER2 受体并不意味着患者就是 HER2 阳性，约有 50% 的乳腺癌患者 HER2 低表达 [IHC 弱阳性(+)， 或 IHC 中阳性(++)且 ISH 检测基因无扩增( - )]，在既往临床治疗上也 归于 HER2 阴性范畴，且这类人群无法在传统靶向治疗中 显示出明显的生存获益，诸如恩美曲妥珠单抗( T-DM1 )、 拉帕提尼、曲妥珠单抗等药物在 HER2 低表达的治疗 探索中均以失败告终 [1] 。近几年，新型 HER2 抗体偶联 药物(ADC)迅速崛起，2022 年美国临床肿瘤学年会上 ( ASCO)上首个 HER2 低表达领域Ⅲ期 DESTINY-Breast 04 ( NCT03734029)中曲妥珠单抗- 德鲁替康(DS-8201.即 T-DXd)表现出色，打破了乳腺癌 HER2 低表达的治疗困 境，标志着 HER2 低表达乳腺癌精准治疗的里程碑式进 展 [2] 。现就 HER2 低表达乳腺癌相关报道和临床试验结果进行分析，对其治疗研究进展进行综述。
1 HER2 低表达乳腺癌概述
HER2 是一种乳腺癌原癌基因，其表达的蛋白可以 通过激活诸如磷脂酰肌醇 -3- 激酶(PI3K) / 丝氨酸苏氨 酸激酶(Akt) / 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、 Ras 蛋白/ Raf 蛋白/ 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路促 进肿瘤细胞的生长、分化、增殖、侵袭，人表皮生长因 子受体 3 ( HER3)(由 ERBB3 编码)缺乏内在的酪氨酸 激酶活性，但 HER3 对于 HER2 依赖性肿瘤的存活也是 必不可少的，HER3 可以与 HER2 形成异源二聚体，激活 PI3K/Akt/mTOR 信号通路， 调控肿瘤细胞的增殖 [3]。目前， HER2 状态的测定是使用 IHC 和 ISH 的结果综合判断的， 《乳腺癌 HER2 检测指南(2019 版)》 [4] 将 HER2 阳性定 义为 IHC 强阳性(+++)、 IHC 中阳性(++)且伴有 ISH 检测基因扩增(+)， 其余均为 HER2 阴性。然而， 肿瘤中 频繁可见的 HER2 低表达或异质性表达备受关注。《中国 抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021 年版)》[5] 将 HER2 低表达纳入其中， 定义 HER2 低表达为 IHC 弱阳性(+)， 或 IHC 中阳性(++)且 ISH 检测基因无扩增( - )。
2 HER2 低表达乳腺癌的治疗进展和作用机制
从药物作用机制来看，按照受体的位置可将抗 HER2 治疗分为靶向细胞表面 HER2 药物 [ 酪氨酸激酶抑制剂 ( TKI )、 ADC、双特异性抗体、三特异性抗体、单克隆 抗体 ]、靶向细胞内信号通路药物和靶向免疫微环境药物 ( HER2 疫苗、免疫检查点抑制剂) ;此外，由于 HER2 与 HER3 轴之间存在相互作用关系，联合抗 HER3 轴的治 疗也对 HER2 低表达人群有效。
2.1 ADC ADC 是一种新型生物制剂，利用人源化单 克隆抗体(mAb)的特异性到达癌细胞靶抗原以传递小 分子细胞毒性载荷，发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒作 用(ADCC)和旁观者效应。DS-8201 是一种新型 ADC， 结合了单克隆抗体曲妥珠单抗(T)和拓扑异构酶Ⅰ抑制 剂(DXd)，平均药物抗体比(DAR)可达 8.这种高药 物荷载比使 DS-8201 具有膜高度通透性，从而发挥更强 的 ADCC 和旁观者效应 [6] 。在 2022 年 ASCO 上，万众 瞩目的 DESTINY-Breast04 Ⅲ期试验结果显示：与化疗组 相比，DS-8201 能显著延长 HER2 低表达乳腺癌患者的生 存期 [ 两组总生存期(OS)分别为 23.4 个月与 16.8 个月;
无进展生存期( DFS )分别为 9.9 个月与 5.1 个月 ]，且 无论激素受体(HR)状态如何，使用 DS-8201 后疾病进 展或死亡的风险降低约 50% [7]。与此同时，正在进行的 DESTINY-Breast 06 Ⅲ期试验( NCT04494425 )开创性
将目标人群扩展至 HER2 超低表达人群(0< IHC < 1+ ); DESTINY-Breast 08 Ⅰ b 期试验( NCT04556773 )正在探 索 DS - 8201 与其他疗法(例如内分泌治疗、免疫治疗 等)联合对 HER2 低表达乳腺癌患者的疗效。2023 年 2 月DS-8201 在国内获批上市，改写国内 HER2 表达乳腺癌的 治疗格局，对于中国乳腺癌患者而言无疑是巨大的福音。
此外，许多新一代 ADC 类药物开始涌现，将有更多 的药物可供 HER2 低表达患者选择。T-DM1 对 HER2 阳 性晚期转移性乳腺癌有明显的疗效，但对 HER2 低表达患 者则无明显疗效;维迪西妥单抗( RC48) 、曲妥珠单抗 多卡马嗪(SYD985)、 XMT- 1522、重组人源化抗 HER2 单抗 -AS269 偶联药物(ARX788) 、重组人源化抗 HER2 单抗 -MMAE 偶联药物(DP303c)、 A166、MRG002 已 被证明在 HER2 低表达异种移植模型中疗效显著，且优于 T-DM1 [8] 。目前，RC48 关于 HER2 低表达的Ⅱ期和Ⅲ期 临床试验(NCT04400695、NCT05331326)正在进行。同 样， SYD985 和 ARX788 的疗效也已得到前期临床试验数 据的支持 [9] 。在Ⅰ期试验中，A166 对 HER 低表达患者的 疾病控制率(DCR)为 75.0%，安全性可靠 [10]。对于不同 HER2 表达水平乳腺癌患者，MRG002 在异种移植模型中 和临床前研究均显示出抗肿瘤活性 [11]。
2.2 单克隆抗体 MGAH22 是一种与曲妥珠单抗类似且 亲和力较强的嵌合抗 HER2 单抗，它的 Fc 结构域可用来 提高与 CD16A 两个等位基因的结合，该优化提高了它 在不同 HER2 表达肿瘤中的 ADCC 作用 [12]。MGAH22 在 HER2 低表达的Ⅲ期试验(NCT01828021)已完成，安全 性尚可，但在疗效方面的结果尚未公布。
2.3 双特异性抗体 双特异性抗体是能与两种特异性抗 原结合的抗体，其潜能和特异性比常规的单克隆抗体好。 Zenocutuzumab ( MCLA- 128)通过对 HER2、HER3 的胞 外区域进行靶向性调控，防止 HER3 和 Akt 磷酸化，抑 制肿瘤细胞生长，并诱发凋亡;其Ⅱ期临床试验旨在探 讨 MCLA- 128 结合内分泌疗法(ET)治疗 HR+/HER2 低 表达乳腺癌的疗效，结果显示，可获得显著的治疗效果 ( DCR 为 45.0% ;24 周临床获益率为 16.7% ) [13] 。此外， MCLA- 128 在 HER2 低表达体外试验中也可抑制癌细胞 的生长。双特异性抗体 ZW25 和 ZW49 可同时结合两个 HER2 表位，临床前研究表明，两者在不同 HER2 表达水 平上均具有较强的抗肿瘤活性，且 ZW25 较曲帕双靶能更 有效地阻止 HER2 信号传导 [14]。
2.4 三特异性抗体 SAR443216 是一种新型三特异性抗 体，具有靶向结合 HER2、CD3 和 CD28 的位点，在 HER2低表达异种移植模型中，SAR443216 通过结合 CD28 来激 活 CD4+、CD8+ T 淋巴细胞，促进其增殖并分泌细胞因子和颗粒酶 B，增强 T 细胞依赖性细胞毒性(TDCC)， 表 现出显著的抗癌作用 [15]。SAR443216 的首次Ⅰ b 期试验 ( NCT05013554)正在开展，旨在评估其安全性和抗肿瘤 活性，将入组 HER2 低表达患者。
2.5 HER2 疫苗 HER2 疫苗可以主动激活免疫系统识 别并攻击癌细胞，使自身免疫系统处于长期自我监视状 态，对 HER2 低表达人群具有一定的抗肿瘤效果。已研发 完成的 NeuVax™ 疫苗是用 E75 肽(NP-S)与粒- 巨噬细 胞集落刺激因子联合制备而成的。虽然在 PRESENT Ⅲ期 试验中，E75 肽疫苗因对 758 例早期低、中度 HER2 表达 乳腺癌的药效不明显和高复发事件而被提前终止 [16] ，但 CLIFTON 等 [17] 研究发现，HER2 靶向肽疫苗和曲妥珠单 抗之间也可能存在协同效应，对于 HER2 低表达人群具 有可靠的安全性。总的来说，E75 肽对 HER2 低表达乳腺 癌治疗中的作用还需在Ⅲ期临床试验中进一步探索。AE37 能够诱导免疫相关 CD8+ 和 CD4+ T 淋巴细胞扩增，并通 过增加表位电荷来增强疫苗有效性。BROWN 等 [18] 在一 项Ⅱ期临床试验中发现晚期 HER2 低表达患者接种 AE37 疫苗后 DFS 显著改善(AE37 疫苗组 83 .0% vs 对照组 62.5%，P=0.039.HR：0.375.CI：0. 142~0.988)，这提示了 AE37 能够改善晚期 HER2 低表达患者的预后。
2.6 其他联合治疗 抗 HER3 疗法中的鲁妥珠单抗虽然 在Ⅰ期试验中与帕妥珠单抗联合治疗未显示出明显的抗 肿瘤活性，但在 ER+/HER2 低表达异种移植模型中能诱 发体内持久的肿瘤减缩，并且加入内分泌治疗(氟维司 群)可进一步提高疗效 [19]。SCHMID 等 [20] 的临床试验则 评估了免疫抑制剂(ICB)德瓦鲁单抗(dovalizumab)与 T-DXd 组合在 HER2 低表达乳腺癌患者的疗效，结果表 明，这种组合是安全有效的。不仅如此，NA-PHER2 Ⅱ期 试验评估了内分泌治疗中 CDK4/6 抑制剂哌博西利、氟维 司群和双靶(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)的药物组合，研 究发现，这种组合对 HR+/HER2 低表达乳腺癌也有初步 疗效(ORR 为 78.3%)，这种无化疗组合具有累加或协同 的抗增殖活性 [21] 。总之，抗 HER2、抗 HER3、内分泌疗 法、免疫抑制剂之间的相互联合是治疗 ER+/HER2 低表 达乳腺癌患者的有效方案。
3 小结与展雨
随着精准医学的发展和普及，进一步对 HER2 低表达 的患者带来了曙光。HER2 低表达作为乳腺癌新分型，日 益受到临床的关注。在 HER2 低表达治疗领域， ADC 类药 物是研究的热点，DS-8201 成为首个针对 HER2 低表达乳 腺癌的一线治疗药物，改变了原有的乳腺癌抗 HER2 治疗 格局，使抗 HER2 的靶向治疗获益人群越来越多。与此同时， 双抗、三抗、疫苗、 ICB、TKI、抗 HER3 类药物及组 合也在 HER2 低表达人群治疗中崭露头角，为临床医师提 供更多的用药选择，未来的药物研究将不仅仅局限于单药 模式，相关药物临床试验也需常规入组HER2 低表达人群， 联合疗法或将成为乳腺癌精准治疗的最佳方案。总之，以 HER2 低表达为导向的分子分型将成为乳腺癌新的靶向治 疗亚型，乳腺癌治疗将更加精准，可使更多 HER2 低表达 人群有生存获益， HER2 低表达药物治疗进展未来可期。
参 考 文 献
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