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【摘要】目的 探讨非小细胞肺癌( NSCLC )患者免疫治疗前后血清乳酸脱氢酶( LDH ) 、中性粒细胞与淋巴细胞之比( NLR )、 血小板与淋巴细胞之比( PLR )水平变化，并分析影响免疫治疗疗效的相关独立危险因素。 方法 回顾性分析常州市金坛第一人民医院 2019 年 7 月至 2022 年 7 月住院采用程序性死亡受体 1 ( PD-L1 )抑制剂治疗的 80 例 NSCLC 患者的临床资料， 21 d 为 1 个周期，于治 疗 4 个周期后 30 d 根据临床疗效将其分为有效组( 42 例)和无效组( 38 例)。比较所有患者治疗前、治疗后 30 d 的血清 LDH 、NLR 、 PLR 水平; 对两组患者一般资料进行单因素分析; 将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素 Logistic 回归模型分析， 筛选影响 NSCLC 患者免疫治疗临床疗效的相关因素。 结果 治疗后 30 d 所有患者血清LDH 及 NLR 、PLR 水平较治疗前均显著降低; 单因素分析 显示，无效组中男性、有吸烟史、低分化、肿瘤分期为Ⅳ期、治疗前血清 LDH ≥ 235 IU/L、治疗前 NLR ≥ 3.84% 、治疗前 PLR ≥ 255% 的患者占比均显著高于有效组， 肿瘤直径显著大于有效组; 经多因素 Logistic 回归分析结果显示， 低分化、肿瘤分期为Ⅳ期， 治疗前血清 LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255% 均为 NSCLC 患者免疫治疗无效的独立危险因素( OR= 4.166、4.836、3.459、1.343、1.335.均 P<0.05 )。 结论 NSCLC 患者免疫治疗后血清 LDH、NLR、PLR 水平均降低， 且低分化、肿瘤分期为Ⅳ期， 治疗前血清 LDH ≥ 235 IU/L、 NLR ≥ 3.84% 、PLR ≥ 255% 均为 NSCLC 患者免疫治疗无效的独立危险因素， 临床上可通过监测血清 LDH、NLR 、PLR 水平预测评估患 者预后，并有利于及时采取针对性预防措施，改善患者预后。
【关键词】 非小细胞肺癌,免疫治疗,乳酸脱氢酶,中性粒细胞与淋巴细胞之比,血小板与淋巴细胞之比
非小细胞肺癌( non-small celllung cancer, NSCLC)作 为临床上具有较高隐匿性的恶性肿瘤之一，多数患者确诊 时常为中晚期，临床治疗常以外科治疗为基础，结合放 化疗、靶向治疗及免疫治疗等手段为主。研究发现，采 取常规放化疗，部分患者耐受度较低，而免疫检查点抑 制(ICIs)在驱动基因突变阴性的 NSCLC 治疗中取得了 突破性进展，且其对于患者肺组织与呼吸功能的影响较 小 [1] 。免疫治疗的主要作用机制为使程序性死亡受体 1 ( PD-L1 )与机体内的程序性死亡受体 1 结合来降低 T 淋 巴细胞的增殖作用，对肿瘤细胞的免疫逃逸进行抑制，进 而达到抗肿瘤与恢复患者免疫功能的目的 [2] 。乳酸脱氢 酶(LDH)参与多种恶性肿瘤细胞的转移、分化，临床 上对于 NSCLC 患者的免疫治疗效果有一定的影响 [3] ;中 性粒细胞与淋巴细胞之比(NLR)、血小板与淋巴细胞之 比(PLR)与机体内肿瘤细胞对于机体的破坏程度显著 相关 [4]。本研究旨在探讨 NSCLC 患者免疫治疗前后血 清 LDH、NLR、PLR 水平变化，并分析影响 NSCLC 患者 免疫治疗临床疗效的相关因素，现将研究结果详细报道 如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析常州市金坛第一人民医院 2019 年 7 月至 2022 年 7 月住院采用程序性细胞死亡蛋白 ( PD- 1 )抑制剂治疗的 80 例 NSCLC 患者的临床资料，21 d 为 1 个周期，治疗 4 个周期，并于治疗 4 个周期后 30 d， 依据《实体瘤治疗疗效评价标准：RECIST》[5] 中的疗效评 估标准(完全缓解：持续>4 周病灶及临床症状消失;部 分缓解：持续>4 周病灶减小>50% 及临床症状明显改善; 疾病稳定：持续>4 周病灶减小≤50%/ 增大≤25%，临床 症状无改善;疾病进展：原病灶增大>25% / 出现新病灶， 临床症状加重)分为有效组(完全缓解、部分缓解、疾病 稳定，42 例)和无效组(疾病进展，38 例)。纳入标准：符 合《中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016 年版)》[6] 中的相关诊断标准者;肿瘤分期为Ⅲ ~ Ⅳ期者;均进行免 疫治疗者等。排除标准：合并免疫系统疾病者;既往 1 个 月内有对症药物治疗史者;免疫治疗耐受性较低者等。本 研究经院内医学伦理委员会批准。
1.2 研究方法 给予患者 PD - 1 抑制剂治疗， 即使用 帕博利珠单抗注射液 [MSD Ireland ( Carlow)，注册证号 S20180019 ，规格： 100 mg/4 mL]、替雷利珠单抗 注射液(广州百济神州生物制药有限公司，国药准字 S20190045.规格： 100 mg/ 瓶)或注射用卡瑞利珠单抗 (苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字 S20190027.规 格： 200 mg/ 瓶)进行治疗，用法均为 200 mg 的药物与 100 mL 的 0.9% 氯化钠注射液混合后，静脉滴注 60 min， 1 次 /3 周。21d 为 1 个周期，治疗 4 个周期。
1.3 观察指标 ①治疗前、治疗后 30 d 采集患者空腹静 脉血 5 mL，取 2 mL 血液采用血细胞分析仪 [ 希森美康医 用电子(上海)有限公司，型号：XN2000] 检测全血的中 性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数，计算 NLR、PLR ;取 剩余 3 mL 血液经离心( 15 min，3 000 r/min)取血清，采 用生化分析仪 [ 日立(中国)有限公司，型号： 008] 检测 血清 LDH。②对有效组与无效组患者的年龄、性别、吸 烟史、合并高血压、病理类型、肿瘤分化程度、肿瘤分 期、转移部位数目、肿瘤直径、治疗前血清 LDH、NLR、 PLR、美国东部肿瘤协作组(ECOG ) [7] 评分(ECOG 总 分为 5 分，分值越高，耐受能力越低)等基本资料进行 单因素分析。③采用多因素 Logistic 回归分析筛选影响 NSCLC 患者免疫治疗临床效果的相关因素。
1.4 统计学方法 应用 SPSS 22.0 统计学软件进行数据 分析，计量资料经检测符合正态分布且方差齐，以 (x ±s) 表示，采用 t 检验;计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;危险因素分析采用多因素 Logistic 回归分析。以 P<0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者免疫治疗前后疾病相关因子水平比较 治疗后30 d，所有患者血清 LDH 及 NLR、PLR 较治疗前均显著降 低，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 1.
2.2 影响 NSCLC 患者免疫治疗后无效的单因素分析 无 效组中男性、有吸烟史、低分化、广泛转移肿瘤、肿 瘤分期为Ⅳ期、治疗前血清 LDH ≥ 235 IU/L、治疗前 NLR ≥ 3.84%、治疗前 PLR ≥ 255% 的患者占比均显著高 于有效组，肿瘤直径显著大于有效组，差异均有统计学意 义(均 P<0.05)，见表 2.
2.3 影响 NSCLC 患者免疫治疗后无效的多因素 Logistic 回归分析 以患者免疫治疗后无效作为因变量，将单因 素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，纳入多 因素 Logistic 回归模型分析，结果显示，低分化、肿瘤分 期为Ⅳ期，治疗前血清 LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、 PLR ≥ 255% 均为 NSCLC 患者免疫治疗后无效的危险因 素，差异均有统计学意义(OR= 4.166、4.836、3.459、1.343、 1.335.均 P<0.05)，见表 3.
3 讨论
临床对于NSCLC 患者采用免疫治疗后，可达到一定的 临床效果，但在免疫治疗过程中因癌细胞中的主要组织相 容性复合体( MHC- Ⅰ)类分子、LDH 水平等的影响，使 得特异性 T 淋巴细胞对于病毒的识别作用出现异常， 降低 免疫治疗的效果，因此临床上需对影响免疫治疗的因素进 行研究，并采取一定的干预措施，以提升临床治疗效果。
NLR 能够反映 NSCLC 肿瘤微环境中炎症变化。血小 板增多常反映 NSCLC 患者处于高凝状态，PLR 可反映机 体的炎症状态和血小板活化。 LDH 是细胞代谢状态非常敏 感的指标， 外周血中 LDH 活性升高， 促进 NSCLC 病情进 展。当患者采取 PD- 1 抑制剂免疫治疗后， 可从根本上对机 体内免疫细胞的活性进行作用，使得失活的免疫细胞再次 活跃，进而对肿瘤细胞的增殖分化进行作用;此外，其还 可作用于机体内的细胞因子，减轻细胞因子的炎症浸润， 减少血小板的生成，改善机体的高凝状态，提升机体的免 疫能力 [8]。本研究中， 所有患者治疗后 30d 的血清 LDH 及 NLR、PLR 均较治疗前显著降低， 表明采用免疫治疗可减 轻机体的炎症反应，抑制病情进展。
本研究中， 低分化、肿瘤分期为Ⅳ期、肿瘤直径较大为 NSCLC 患者免疫治疗后无效的危险因素， 可能是由于此类 患者机体肿瘤细胞阻碍健康细胞的营养吸收能力，且恶性 肿瘤扩散至机体内多个重要器官，使得身体的各项机能受 损，机体免疫能力降低， 采用免疫治疗效果不显著 [9]，临床 上对于此类患者可采用多种疗法进行联合治疗(可根据患 者临床具体情况采用免疫治疗、化疗等方式联合治疗) ， 来提升临床治疗效果。
血清 LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255% 也 为NSCLC 患者免疫治疗后无效的危险因素，可能是由于此 类患者自身机体内细胞膜的通透性增加，更易导致肿瘤细 胞扩散、转移，且恶性的肿瘤细胞出现坏死可促进细胞代 谢，增加肿瘤细胞之间的黏附作用，进而促使患者出现高 凝状态， 促使癌组织中酶的分泌增加， 加重疾病进展 [10]， 临床对于此类患者，为降低免疫治疗的无效率，可在治疗期间给予患者补充维生素 C、维生素 E 等物质，或给予抗 血小板、抗炎药物等进行联合治疗，降低机体炎症反应， 以提升临床治疗效果。
综上，低分化、肿瘤分期为Ⅳ期，治疗前血清 LDH ≥ 235 IU/L、NLR ≥ 3.84%、PLR ≥ 255% 均为NSCLC 患者 免疫治疗无效的独立危险因素，临床上可采取相应干预策 略来提升临床治疗效果， 通过监测血清 LDH 、NLR、PLR 水平预测患者预后。
参 考 文 献
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