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【摘要】 结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，结直肠癌患者常常发展至中晚期才被发现，导致预后不佳，因此寻找新的肿 瘤标志物，提高早期诊断率对改善结直肠癌患者预后十分重要。血清 S100 钙结合蛋白 A9 ( S100A9 )主要表达于骨髓细胞，能够作为一 种分泌型炎症因子在炎症反应中发挥重要作用，具有促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及诱发肿瘤免疫抑制的作用。近年来，S100A9 被 证实可影响结直肠癌细胞的增殖。现就结直肠癌微环境中 S100A9 分子对肿瘤发展的影响进行综述，旨在分析其在结直肠癌诊治中的潜 在应用价值。
结直肠癌即大肠癌，包括结肠癌和直肠癌，是消化 系统中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着肿瘤的增 大而表现出便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症 状，晚期则表现贫血、体质量减轻等全身症状。近年来， 结直肠癌发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于 胃癌、食管癌及原发性肝癌，已严重威胁到人们的身体健 康 [1] 。目前对于结直肠癌的治疗手段主要有外科手术切除(包括 Miles 手术、Dixon 手术、Hartmann 手术等)、内镜黏 膜下剥离术、药物化疗、放疗及免疫靶向治疗，尽管治疗 技术不断发展，但结直肠癌的发病率、死亡率依然居高 不下，治疗效果并不令人满意，特别是对晚期患者，其 5 年生存率仍较低 [2] 。当前迫切需要深入了解结直肠癌的发 生、进展、转移机制，并且专注于新的结直肠癌治疗靶点 与生物检测标志物的开发。
随着分子生物学技术的发展，结肠癌癌变过程中的基 因学变化已逐渐被认识，目前普遍的观点认为结直肠癌是 一个多步骤、多阶段、多基因参与、多分子调控的恶性疾 病 [3]。相关研究显示， 血清 S100 钙结合蛋白 A9 ( S100A9 ) 作为一种重要的钙离子结合蛋白，在许多消化道肿瘤，如 胃癌、胰腺癌、肠癌的发生、发展中发挥了重要的调控作 用 [4] 。基于此，现对 S100A9 的研究现状及其在结直肠癌 中的作用机制展开综述。
1 S100A9 概述
1.1 S100A9 的分子结构和特征 S100A9 是一种低分子 量的钙离子结合蛋白，属于 S100 蛋白家族( S100A1~ S100A13、S100B、S100C、S100P 等)。此类蛋白因含有特 征性“EF- 手”结构，特征为具有螺旋-环-螺旋序列，该 序列含有 60 个氨基酸的片段，在该片段的上游，碱性氨 基酸极为丰富，具有较高的钙离子亲和力。S100A9 可以协 助钙离子依赖性信号的传导，起到“传感器”的作用。
在髓系细胞中， S100A9 的表达量极为丰富， 如骨髓造 血干细胞、中性粒细胞、巨噬细胞中均有表达， 故称髓样相 关蛋白，也在鼻息肉、乳头状瘤、银屑病、湿疹、肺癌等 多种病理疾病患者机体中高表达。而正常情况下， S100A9 在内皮细胞、血管平滑肌细胞、血小板中表达量极少，但 当细胞发生应激反应时，如创伤愈合、炎症反应、上皮细 胞分化异常等， S100A9 在其组织中表达明显增加 [5]。
1.2 S100A9 的生物学作用 S100A9 参与钙传感、介 导细胞内钙信号的释放，激活烟酰胺、腺嘌呤二核苷酸 磷酸氧化酶，转运花生四烯酸(AA)等以维持细胞内稳 态，同时在吞噬细胞穿越内皮细胞层时，S100A9 对细胞 骨架重排也具有重要作用。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 ( NADPH)氧化酶是一种过氧化物酶，广泛存在于吞噬细 胞与非吞噬细胞中，具有 5 个亚基，S100A9 可将 AA 转 移到 NADPH 复合物 gp91 phox 中，形成有氧化活性的复 合体，吞噬细胞在 NADPH 氧化酶的催化下产生大量活性 氧，参与机体防御杀灭病原体。在炎症病灶处，浸润细胞 可以促进 S100A9-AA 复合物内化，以合成白三烯炎症介 质，引起白细胞脱颗粒，损伤血管内皮。另外，S100A9 可 以通过钙离子和 p38 丝裂原活化蛋白激酶实现磷酸化，逆 转微血管的形成过程并重排细胞骨架，而细胞骨架与其结 合蛋白组成动力系统，在白细胞的迁移中发挥重要作用， 由此促进炎症微环境的形成。
S100A9 也可以通过趋化白细胞，驱动粒细胞集落刺激 因子的合成，并促进细胞因子分泌，加重机体炎症反应， 这种现象可以作为癌症的一种危险信号。在吞噬细胞、中 性粒细胞的趋化过程中， S100A9 扮演了极为重要的角色，
如驱动粒细胞集落刺激因子的合成等 [6] 。S100A9 也能够 增强中性粒细胞表面 CD11b 蛋白表达，从而促进中性粒 细胞聚集。有研究证实， S100A8/S100A9 可以介导 Toll 样受体 4 ( TLR4 ) /MyD88/ 核因子 κB ( NF-κB) 炎症信号通路激活，促进促炎细胞因子 TNF-α 和 IL- 1β 分泌;此外， S100A9 还可通过与晚期糖基化终产物受体结合促进丝裂 原活化蛋白激酶(MAPK) 磷酸化和 NF-κB 活化， 从而介 导趋化功能 [7]。近年来， S100A9 在细胞生长与凋亡中也发 挥重要作用，提示 S100A9 在肿瘤的发生、发展中扮演着 重要角色。
2 S100A9 对结直肠癌发生、发展的影响
2.1 S100A9 在结直肠癌发生中的作用 在结直肠肿瘤 中，“炎-癌”演进过程是结肠癌发生的重要途径，慢性炎 症对结直肠黏膜存在长期持续性刺激，或炎症微环境中的 固有免疫细胞激活后释放活性氧，诱导肿瘤相关基因发生 序列突变，促进细胞增殖，破坏组织内环境稳态，提高肿 瘤发生的概率 [8]。
S100A9 存在于肿瘤微环境和细胞外基质中，通过自 分泌和旁分泌的方式影响肿瘤的发生和发展。有学者研究 显示，采用质谱多反应监测技术检测粪便中的结直肠癌相 关蛋白质，发现 S100A9 仅在结直肠癌患者粪便中表达， 而未在正常对照组研究对象的粪便中检测到 [9] 。有研究显 示，可溶性分子淀粉样蛋白 A3 、S100A9 蛋白表达量在 “炎-癌”演进全过程持续升高，NF-κB 、MAPK、Wnt/β连环蛋白(β-catenin)信号通路在浸润的炎症细胞与恶性 转化的上皮细胞中存在阶段性活化，提示炎症微环境在结 肠癌发生过程中发挥了重要作用 [10]。
在上述几种通路中，Wnt/β-catenin 信号通路在结肠癌 发生中起到了关键性作用，大多数结直肠癌存在腺瘤性息 肉病基因或 β-catenin 蛋白基因突变。 S100 家族中的许多蛋 白，如 S100A6 、S100A4 、S100B 及 S100P，这些蛋白都参 与调控介导的 Wnt/β-catenin 信号通路。相关研究发现， 在 结肠肿瘤上皮间充质转化(EMT)过程中， S100A4 起到了 极为关键的作用 [11]，S100A9 蛋白与 S100A4、S100A6 等蛋 白属于同一家族，具有相邻的基因位点、相似的结构，功 能也高度相似;通过相关分子的基因学实验， 作为 S100A9 与 β-catenin 的目的基因，c-myc 和基质金属蛋白酶 -7 ( MMP-7)的表达水平在实验中均提高 [12]。
除 Wnt/β-catenin 信号通路外，磷脂酰肌醇 -3 激酶/ 蛋白激酶通路(PI3K/AKT)信号通路也是与结直肠癌发 生关系密切的信号转导通路。PI3K/AKT 信号转导通路不 仅在结直肠癌肿瘤增殖方面发挥重要作用，还参与肠道炎 症反应与“炎-癌”演进过程 [13] 。HUANG 等 [14] 研究表明，使用 1 μg/mL 小鼠 S100A9 重组蛋白刺激小鼠巨噬细胞 RAW264.7.作用 24h 后抽提细胞总蛋白， Western blotting 检测发现， 与对照组比， 外源性 S100A9 可导致巨噬细胞内 PI3K、AKT 的磷酸化水平显著增加， 在 S100A9 作用细胞 之前使用 PI3K/AKT 信号通路特异性抑制剂 LY294002 处理细胞后，该活化作用被抑制，且该抑制作用与抑制剂浓 度成正比。
2.2 S100A9 在结直肠癌进展中的作用 近年来发现， S100A9 被认为是髓源性抑制细胞(MDSCs)的一个重 要标志物，MDSCs 是肿瘤免疫治疗的一个阻碍，也是一 群高度异质性且未分化成熟的骨髓细胞，作为重要的免 疫抑制细胞，其主要通过抑制局部微环境中的免疫 T 淋 巴细胞与 NK 细胞功能，从而促进肿瘤疾病的发展，在 结直肠癌、膀胱癌等患者的外周血和肿瘤组织浸润过程 中，MDSCs 均增多。黄茂等 [15] 通过检测绘制出 S100A9 和 MDSCs 与其活化分子的频数曲线，结果显示，随着 S100A9 表达的提升，MDSCs 的散点分布也随之提升，说 明 S100A9 是反映病程进展的重要标志物，S100A9 对于结 直肠癌微环境中 MDSCs 的募集有促进作用，并激活了结 直肠癌症因子，促进了结直肠癌的进展。另外，肿瘤浸 润的骨髓细胞可以被肌成纤维细胞释放的白细胞介素 -6 ( IL - 6 )和白细胞介素 - 8 ( IL - 8 )触发，导致 S100A8/ S100A9 表达上调， 而且肌成纤维细胞可能诱导骨髓细胞 分化成表达;此外， S100A9 阳性表达的巨噬细胞和变形核 粒细胞多聚集于肿瘤边缘 [16]。
巨噬细胞是肿瘤微环境中的一种重要的免疫细胞，在 炎症和肿瘤之间起着关键的纽带作用，在肿瘤微环境中多 种成分的刺激下，巨噬细胞的功能会发生不同的变化，在 具核梭杆菌(Fn) 的刺激下， 肿瘤微环境中炎症相关因子 大量分泌，从而形成有利于巨噬细胞浸润的炎症微环境， 促进结直肠癌的进展。研究发现，S100A9 在大多数结直 肠癌组织中均升高，能促进结直肠癌细胞的存活和迁移， S100A9 在 Fn 处理的巨噬细胞和结直肠癌细胞中均上调， 且伴有 S100A9 高表达的结直肠癌组织中，肿瘤浸润性巨 噬细胞的数量明显增多 [17]。
2.3 S100A9 对结直肠癌转移的影响 对于结直肠癌淋巴 结转移一直是当今的研究热点，研究表明，结直肠癌患 者血清 S100A9 水平和 MDSCs 的数量呈正相关，活化分 子的数量也均与 S100A9 水平呈正相关 [18]。伴有淋巴结 转移的患者，其外周血中 S100A9 的水平与 MDSCs 数量 分别是未发生淋巴结转移者的 1.40、1.52 倍，提示外周血 S100A9 与 MDSCs 水平是结直肠癌转移的潜在标志物。
近年来， “转移前龛”假说逐渐进入研究人员的视 野，在结直肠肿瘤肝转移之前，TNF-α 、转化生长因子 -β( TGF-β) 、血管内皮生长因子(VEGF)等炎症因子在 结直肠癌微环境中聚集，使得 S100A9 在肝脏中表达含量 明显升高。在 S100A9 的促进下，MDSCs 含量升高，机 体产生免疫反应，由于 MDSCs 与 S100A9 的表达呈正相 关， S100A9 进一步聚集，形成正反馈环，肝脏在该循环 作用下形成“转移前微环境”。有研究报道，结直肠癌 患者体内 S100A9 含量明显提高，且 S100A9 的含量与肝 转移风险成正相关，而当出现肝转移以后，S100A9 表达 的升高可以加剧病情发展 [19] 。研究证实，S100A9 能通过 上调淀粉样蛋白 A3 激活丝裂原活化蛋白激酶 / 细胞外调 节蛋白激酶(MAPK/ERK)信号通路，增强 B 淋巴细胞 瘤 -2 ( Bcl-2) 、细胞周期蛋白 D2 ( CCND2) 、基质金属 蛋白酶 -9 ( MMP-9)的转录， 从而促进结肠癌细胞的侵袭 转移 [20]。
3 S100A9 的临床意义
3.1 S100A9 可以协助结直肠癌诊断 在绝大多数结直肠 癌组织和血清中，S100A9 的含量比生理状态下有明显提 升。根据相关研究显示，如果用受试者工作特征(ROC) 曲线下面积(AUC)评估 S100A9 对结直肠癌的诊断效 能，试验结果均大于 0.7.如果联合大便隐血试验，可将 结果提高至 0.9 以上，可以协助诊断中晚期结直肠癌的淋 巴转移 [21]。S100A9 作为重要的炎症因子和多种疾病的警 报分子，可作为这些疾病的临床标志物，为相关疾病的诊 断和结肠癌靶向治疗提供依据和指导，也有研究者通过构 建炎症性肠病相关的结直肠癌模型发现，在炎症进展至肿 瘤的过程中，S100A9 在各个病变阶段表达均显著上调，并 可能发挥促进慢性炎症向肿瘤转化的过程 [22]。
3.2 S100A9 可以评估结肠癌预后 结直肠癌肿瘤的浸润 与转移能力与 S100A9 水平密切相关，并能作为标志物评 估患者的预后。结肠癌细胞可内化微环境中的 S100A9. 这将对肿瘤细胞增殖产生强大的抑制作用，由两种钙结合 蛋白 S100A8 和 S100A9 形成的细胞外 S100A8/A9 异源二 聚体，通过抑制细胞或与受体相互作用，在各种细胞中发 挥诱导细胞凋亡的作用，该机制可使得机体通过促进凋亡 维持内环境稳态。束鹏等 [23] 学者认为 S100A9 的表达对 于肿瘤的浸润、转移起促进作用，比如在结肠癌、胰腺癌 中，外源性 S100A9 的表达加速了肿瘤细胞的增殖，结直 肠癌组织内 S100A9 阳性细胞计数、血清 S100A9 水平升 高提示更高的肿瘤分化程度、更大的肿瘤体积与更多的转 移灶。
3.3 S100A9 可以协助结肠癌靶向治疗 S100A9 也是关 键的耐药靶点，在结直肠癌中通过调控淀粉样蛋白 A3 表达，使结肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性降低。对于S100A9 如何影响结直肠癌肿瘤的进展，研究显示结果各 不相同，S100A9 可通过巨噬细胞与炎症微环境促进直肠癌 肿瘤的进展，无论上调或下降 S100A9 表达，对其信号通 路的干扰均可干扰肿瘤活动，这为 S100A9 的靶向治疗提 供了理论依据。
4 小结与展望
结直肠癌是常见的恶性肿瘤，目前尚无特殊有效的诊 治方法。 S100A9 作为一种特殊的钙离子结合蛋白， 在结直 肠癌的发生、发展中起到了重要作用，因此深入研究结直 肠癌发病机制、寻找新的诊断标志物和治疗靶点，可以为 改善结直肠癌的临床诊治效果提供新的依据和线索，如通 过血清中S100A9 浓度诊断结直肠癌，通过干扰信号进行靶 向治疗。当前， 通过 MDSCs 治疗结直肠癌存在一定困难， 由于S100A9 对于结直肠癌微环境中MDSCs 的聚集有促进 作用， MDSCs 可在炎症条件下激活， 并积聚在肿瘤微环境 中，这种现象可能促进结直肠癌的进展。因此，通过靶向 药物抑制 S100A9 是一种潜在的且更为可靠的治疗方法。 目前，S100A9 特异性抑制剂与拮抗剂的研发已经取得了一 定成果， 可选择 S100A9 与其相关通路为靶点。 S100A9 在 癌症的早期诊断、预测癌症的转移和判断预后等方面具有 广阔的应用前景，把 S100A9 作为研究目标，可为发现新 的肿瘤标志物与新的抗癌治疗方法提供依据。
参 考 文 献
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