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【摘要】 恶性肿瘤患者在化疗中产生的不良反应不仅影响患者的生活质量，而且也可能导致患者依从性降低，使治疗效果不佳，影 响患者生存周期。身体成分与机体内药代动力学过程密切相关，身体成分分析作为身体组分与机能的评估手段，能较好地预测抗肿瘤药 物的毒性与疗效。现就恶性肿瘤患者身体成分分析、身体成分检测方法、肿瘤患者身体成分对化疗药物所致不良反应的影响等方面进行 综述，为临床减少化疗药物所致不良反应提供新的思路与方向。
恶性肿瘤比良性肿瘤生长迅速，且肿瘤细胞活跃，可 能在生长过程中对周围组织器官造成压迫，产生疼痛感， 或引起某些器官功能出现障碍，从而对机体产生比较明显 的影响;同时还可能通过血液系统、淋巴系统转移到其他脏器，发展为晚期恶性肿瘤，危及患者生命，使患者生 存期明显受限。化疗是许多恶性肿瘤治疗的标准程序，可 在一定程度上延长患者的生存周期，但其同时也会作用于 机体正常细胞，引起诸多不良反应，导致恶性肿瘤患者生活质量明显下降。关于化疗所致的不良反应是影响恶性肿 瘤患者预后与生活质量的重要因素，因此，如何减轻化 疗所致不良反应是目前临床的一个研究重点。化疗剂量 通常是基于体表面积(BSA)计算的，但是这种计算方式 忽略了身体中单独的组织区室，例如瘦体质量(LBM )， LBM 被认为是药物分布的重要身体组织。部分研究表 明，骨骼肌构成了非亲脂性药物分布的瘦组织区室的重 要部分，因此， LBM 降低的患者药物分布体积更小，相 应局部药物血药浓度会增加，因此导致化疗药物毒性可 能增大 [1-2] 。有研究显示，在肌肉减少症患者中，BSA 较 大时，将驱动更高的绝对化疗剂量，可能分布在 LBM 内 被其代谢和清除，从而导致更高的不良反应发生率 [3] 。现 就肿瘤患者身体成分对化疗药物所致不良反应的影响进 行综述，为临床改善化疗药物造成的不良反应情况提供 参考。
1 恶性肿瘤患者身体成分分析
身体成分变化与多种疾病的发生发展密切相关，对于 恶性肿瘤患者来说，肿瘤所致机体高代谢状态、各种原因 所致营养不良、慢性炎症均可导致身体各组分发生变化。 身体成分的影像学评估应用于临床实践，具有改善患者身 体机能和计算化疗剂量的潜力。鉴于身体成分对恶性肿瘤 患者化疗不良反应和预后的不良影响，或许通过恰当的营 养干预和体育锻炼可以改善患者疾病结局，但仍需要进一 步的临床试验去研究和验证。
1.1 身体成分分析概述 身体成分分析作为人体生物 学的分支之一，反映了机体在细胞、分子等各种水平上 对内外因素的应答过程，研究者们依据水、蛋白质、矿 物质、脂肪等基本化学成分将人体分为若干组分，先 后建立了三类身体成分模型，即两组分模型、三组分 模型及多组分模型。常用的为两组分模型，将身体成 分分为脂肪组织(FM)和去脂肪组织(FMM)两部分。 FMM 亦可称为 LBM，包括肌肉、内脏、骨骼等。对于 恶性肿瘤患者来说，肿瘤疾病所致机体高代谢状态、各 种原因所致营养不良、慢性炎症均可导致人体各组分发 生变化 [4] ，因此通过对身体成分分析，不仅能观察患者 全身营养状况，也能够预测抗肿瘤药物毒性及患者预后 情况。
1.2 恶性肿瘤与肌肉减少症 肌肉减少症通常被定义为 肌肉质量下降后的身体机能下降，伴或不伴有肌肉脂肪 浸润增加。对于患有肌肉减少症的肿瘤患者评估身体成 分很重要，在脂肪组织增加时的骨骼肌损失被称为少肌 性肥胖。BARACOS 等 [5] 人报道，在非小细胞肺癌患者 中肌肉减少症的总体患病率为 46.8%，其中 61% 的男性和 31% 的女性患有潜在的肌肉减少症，而存在体质量减 轻的患者只有 25%。蔡丽雅等 [6] 报道称，肿瘤化疗患者 罹患肌肉减少症的风险高于一般人群，且肿瘤患者发生 肌肉减少症后更容易出现化疗不良反应，导致患者生存 质量低下和预后不良。因此，准确测量肌肉质量，识别 患有肌肉减少症的肿瘤患者并给予适当的干预措施非常 必要。
2 肿瘤患者身体成分检测方法
肿瘤患者最常用的身体成分评估包括人体测量方法、 生物电阻抗分析法(BIA) 、计算机断层扫描(CT)、双 能 X 射线吸收测定法(DXA)及核磁共振(MRI)。
2.1 人体测量方法检测身体成分 人体测量方法包括体 质量、皮褶测量、BMI 及体表， 但是由于无法区分骨骼肌 质量和脂肪组织，因此这种方法并不太准确。
2.2 BIA 检测身体成分 BIA 借助置于体表的电极向被 测者输入单频率或多频率的微小电流，检测相应的电阻 抗及其变化，并通过公式计算获得人体各成分的含量，具 有无创、操作简单等特点。采用 BIA 法检测不同部位恶 性肿瘤患者，可及时发现患者潜在的营养风险并提供营 养治疗，对提高临床疗效、减少并发症、缩短住院时间 具有重要意义 [7] 。但 BIA 法也具有局限性，对于不同种 族、性别及 BMI 的人群，采用不用的 BIA 检测设备，或 采用不用的公式进行计算，所得的相位角的临界值均不 相同，因此对特定人群、特定癌种的相位角相关研究，并 不能推广应用于其他人群。同时还受机体水分变化影响， 机体的水分发生较大变化时，如患者出现严重脱水、水 肿、胸腔积液、腹腔积液等情况，也会导致测量出现严重 误差。
2.3 CT 检测身体成分 CT 利用 X 线的穿透性与人体内 不同的组织，对放射线衰减能力不同而进行成像，X 线示 穿透人体之后，射线强弱取决于各脏器内组织密度，如果 组织为密度较大的骨骼，就会吸收比较多的射线，检测器 就能检到比较弱的信号，且 CT 检查为无创检查，在临床 上应用广泛 [8]。CT 可以通过定量的方式对骨骼、脂肪和肌 肉进行检测，不仅可以提供肌肉质量信息，还可以同时提 供临近血管或器官的结构和关系等解剖学信息，帮助诊断 肌肉减少症。
2.4 DXA 检测身体成分 DXA 是通过高低能量的两 种射线，同时穿过人体，在低能量时，骨骼的衰减程度 要比软组织衰减程度大;在高能量时，骨骼与软组织的 衰减程度是相当的，以此来区分骨组织与软组织，所 以 DXA 能非常精确地测量出人体骨密度。DXA 检测速 度快，辐射暴露低，操作简单，不需要操作者具备高超的技术技能; DXA 不仅可以区分瘦组织和脂肪，而且 可以测量特定区域的脂肪与 LBM 含量，对于评估与肥 胖相关疾病的发生风险、肥胖程度有重要的作用，但 DXA 并不是临床患者的常规检查，而且 DXA 无法区 分皮下脂肪与内脏脂肪，也无法区分瘦组织中的内脏与 肌肉 [9]。
2.5 MRI 检测身体成分 MRI 的原理是利用一个强磁场 和一个微弱的电磁场，让被检测的物体中的原子核处于一 种特殊的状态，然后用一个探头来接收这些原子核发出 的信号，并将其转换为图像显示出来，可以用来检测人 体内部结构和组织的影像，并获得高分辨率的影像，从 而获得更多的医学信息。 MRI 可以对身体成分进行精确 的分析，较高的成本是限制其在身体成分分析中广泛应 用的重要因素，而且 MRI 研究身体成分指标的数据非常 缺乏 [10]。
3 肿瘤患者身体成分对化疗、靶向药物所致不良反应的 影响
目前确定化疗剂量的方法是使用 BSA，且相关研究 表明，化疗药物剂量强度及临床疗效、毒性之间存在一致 的关系。尽管目前没有 BSA 计算的通用标准，但每种算 法基本上都基于患者的身高和体质量。然而，基于不同公 式对患者的 BSA 估计值在广泛的 BMI 值范围内变化不大 ( <10% ) [11] 。尽管基于 BSA 进行了标准化，但由于患者 的化疗疗效和毒性的个体化变化， 使用BSA 来确定成年肿 瘤患者的化疗剂量仍受到了质疑。
3.1 LBM 与化疗药物所致不良反应的关系 根据 BSA 进行的化疗剂量没有考虑身体成分，可能会导致肌肉减 少症患者的药物暴露量增加。因此越来越多专家开始考 虑是否可以使用身体成分作为评估患者的用药剂量的标 准。LBM 是接受化疗方案患者剂量限制性毒性(DLT)反 应和神经病变的独立预测因子，因此，合理推断肌肉减少 症患者每单位 LBM 的药物暴露量可能更大，从而导致化 疗所致不良反应的可能性增加。YOUN 等 [12] 人对 152 名 接受一线吉西他滨加白蛋白紫杉醇治疗的患者研究发现， 白蛋白紫杉醇剂量 /LBM 范围为 0.98~8.76 mg/kg 体质量，在 5.83 mg/kg 体质量阈值以上，58. 1% 的患者经历了 DLT， 阈值以下，则 36 .4% 的患者经历了 DLT，差异有统计 学意义(P<0 .05 ); 与低于该临界阈值的患者相比，高 于该临界阈值的患者周围神经病变的发病率更高，这项 探索性研究表明，在接受吉西他滨联合白蛋白紫杉醇 治疗的患者中，骨骼肌与化疗毒性存在若干潜在关联。 BERINDAN-NEAGOE 等 [13] 研究中选取 62 名Ⅰ/ Ⅲ期结 肠癌患者，调查了基于 LBM 的 5- 氟尿嘧啶(5-FU)化疗毒性，发现整个人群的 5-FU/LBM 平均值在有、无毒性 方面存在差异，且差异有统计学意义(P<0.05 );在有、 无 DLT 的患者之间，每公斤 LBM 的剂量比较，差异有 统计学意义(P<0.05 )，这项研究发现，基于 LBM 的剂 量可区分 DLT 高风险和低风险的患者。同样， ALI 等 [14] 研究得出了相似的结论，根据奥沙利铂剂量 /kg 体质量 LBM 的估计值将数据分为 3 .09~3 .55.最高剂量 /LBM 组中有 39 .9% 的患者发生 DLT，其中 25% 发生神经病 变，而最低剂量 /LBM 组中有 8.3% 的患者发生 DLT，且 没有神经病变， DLT 与神经病变的发生率比较，均差异 有统计学意义(P<0.05)。根据 LBM 标准化的奥沙利铂 剂量可以强烈区分个体患者发生 DLT 的可能性，尤其是 周围神经病变。在新辅助化疗方面， TAN 等 [15] 研究报 道称，接受化疗的 89 名癌症患者中有 41.6% 发生 DLT， 同时与没有肌肉减少症的患者相比，肌肉减少症患者的 DLT 患病率更高，说明肌肉减少症是 DLT 的重要预测因 素。肌肉减少症和 LBM 的更高剂量化疗是化疗不良反 应增加的危险因素，而 ROLLINS 等 [16] 研究中对 98 名 接受基于吉西他滨化疗的转移性胰腺癌患者的亚组分析 发现，肌肉减少症与治疗毒性之间没有关联;而在更广 泛的文献中证实肌肉减少症已被认为是化疗毒性的危险 因素。
3.2 LBM 与靶向药物所致不良反应的关系 除了化疗药 物，部分研究探索了身体成分与靶向药物毒性之间的关 系。MIR 等 [17] 研究报道了在接受索拉非尼治疗的 40 名肝 癌患者中，27.5% 的患者患有肌肉减少症，45% 的患者在治 疗的第 1 个月经历了 DLT，肌肉减少症患者的 DLT 发生 率明显高于非肌肉减少症患者( 82% vs 31%)，差异有统 计学意义(P<0.05 )。ARRIETA 等 [18] 研究报道称，在入 组的 84 名晚期非小细胞肺癌患者中，与具有较高 LBM 和 BMI 值的患者相比，具有较低 LBM 和 BMI 的患者发 生了更多的 DLT( 71.4% vs 18.8%)，差异有统计学意义 (P<0.05)，该研究表明，营养不良是晚期非小细胞肺癌患 者发生 DLT 的独立危险因素。上述研究说明，LBM 降低 的患者药物分布体积更小，使得毒性增大。对于少肌型肥 胖患者来说，虽然增加的脂肪组织可以促进 BSA，增加 绝对化疗剂量，但相对药物分布体积可能不会以相同的比 例增加 [19-20]。因此，专注于增加肿瘤患者肌肉质量或预防 肌肉质量指数、密度降低的干预措施及根据肌肉质量调整 化疗剂量的研究可能对于预防肌肉减少症患者的化疗不良 反应很有价值。
在临床实践中结合身体成分分析将帮助临床医师 早期识别肌肉减少症患者，促进基于 LBM 的个性化剂 量化疗的患者病情恢复，降低化疗所致不良反应发生率 [21] 。目前关于身体成分与化疗所致不良反应之间关 系的研究仍然较为少见且异质性很大，但倾向于建议化 疗剂量应更好地考虑身体成分而不是 BSA，未来的研究 应该致力于探索身体成分在肿瘤临床治疗中可能发挥的 作用。
4 小结与展望
本综述强调了评估身体成分的重要性，并表明肌肉 减少症可以作为化疗药物所致不良反应严重程度的预测因 子，且在过去 10 年中， 身体成分已被确定为各种抗癌治疗 的毒性预测因素。在多个研究中，包括转移性乳腺癌患者 使用卡培他滨化疗、结直肠癌患者使用 5-FU 化疗及肝癌 患者使用索拉非尼化疗，均发现肌肉减少症与化疗药物毒 性增加有关。肌肉减少症可以预测药物的过度暴露，从而 预测剂量依赖性毒性的发生。因此，评估身体成分可能是 整合到患者管理中的一种简单而有效的方法。LBM 与药物 药代动力学的相关性比BSA 更好，许多细胞毒性化疗药物 分布于 LBM，因此， 肌肉减少症患者的化疗药物剂量相对 过高，具有过量的细胞毒性。特别是在几种恶性肿瘤中， LBM 或肌肉减少症比 BSA 更能预测 5-FU 相关毒性。因 此，设定身体成分可以为评估化疗相关毒性的风险，确定 化疗药物的最佳剂量提供额外的重要信息。但是目前关于 身体成分与化疗药物所致不良反应关系的研究比较少见， 未来可以更多关注于患者的身体成分与化疗药物之间的关 系，个体化调整患者用药方式与剂量及在化疗期间对患者 进行及时的营养干预以提高患者对化疗药物毒副反应的耐 受力，使患者的生活质量及预后提高是未来需要共同努力 的方向。
参 考 文 献
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