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【摘要】 目的：观察银杏达莫注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死(ACI)患者的效果。方法： 选取 2019 年 10 月至 2021 年 7 月该院收治的 88 例 ACI 患者进行前瞻性研究，按照随机数字表法分为观察组和对照组各 44 例。对照组采取阿替普酶静脉溶栓治疗， 观察组在对照组基础上联合银杏达莫注射液治疗。比较两组治疗前和治疗 7 d 后认知功能 [ 蒙特利尔认知评估量表(MoCA) ] 评分、神经 功能缺损程度 [ 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS) ] 评分、炎性因子 [ 超敏 C 反应蛋白(hs-CRP) 、白细胞介素 -8(IL-8) ] 水平、 血管内皮功能指标 [ 一氧化氮(NO) 、内皮素 -1(ET-1) ] 水平、大脑中动脉(MCA)血流速度指标 [ 平均血流速度(Vm) 、收缩期峰 值血流速度(Vs) 、舒张末期血流速度(Vd) ] 水平，以及不良反应发生率。结果： 治疗后，两组 MoCA 评分均高于治疗前，且观察组高 于对照组，两组 NIHSS 评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 两组血清 hs-CRP、IL-8 和 ET-1 水平 均低于治疗前， 且观察组低于对照组， 两组血清NO水平均高于治疗前， 且观察组高于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05);两组MCA Vm、 Vs 和Vd水平均高于治疗前， 且观察组高于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05);两组不良反应发生率比较， 差异无统计学意义( P>0.05)。 结论： 银杏达莫注射液联合阿替普酶静脉溶栓治疗 ACI 患者可提高认知功能评分和大脑中动脉(MCA)血流速度指标水平，降低 NIHSS 评分和炎性因子水平，改善血管内皮功能指标水平，效果优于单纯阿替普酶静脉溶栓治疗。
【关键词】 急性脑梗死,阿替普酶,静脉溶栓,银杏达莫注射液,认知功能,神经功能,炎性因子
Effects of Ginkgo leaf extract dipyridamole injection combined with Alteplase intravenous thrombolysis in treatment of patients with acute cerebral infarction
LIU Xiaoguang
(Emergency Department of Xiayi County Second People’s Hospital, Shangqiu 476400 Henan, China)
【Abstract 】 Objective: To observe effects of Ginkgo leaf extract dipyridamole injection combined with Alteplase intravenous thrombolysis in treatment of patients with acute cerebral infarction (ACI). Methods: A prospective study was conducted on 88 ACI patients admitted to the hospital from October 2019 to July 2021. They were divided into observation group and control group according to the random number table method, 44 cases in each. The control group was treated with Alteplase intravenous thrombolysis, while the observation group was treated with Ginkgo leaf extract dipyridamole injection on the basis of that of the control group. The cognitive function [Montreal cognitive assessment (MoCA)] score, the neurological deficit degree [national institutes of health stroke scale (NIHSS)] score, the inflammatory factor levels [high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), interleukin-8 (IL-8)], the vascular endothelial function index levels [nitric oxide (NO), endothelin- 1 (ET- 1)], the middle cerebral artery (MCA) blood flow velocity index level [mean blood flow velocity (Vm), peak systolic blood flow velocity (Vs), end-diastolic blood flow velocity (Vd)], and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups before and 7 days after the treatment. Results: After the treatment, the MoCA scores of the two groups were higher than those before the treatment, and that of the observation group was higher than that of the control group; the NIHSS scores of the two groups were lower than those before the treatment, and that of the observation group was lower than that of the control group; and the differences were statistically significant (P<0.05). The levels of serum hs-CRP, IL-8 and ET- 1 in the two groups were lower than those before the treatment, and those of the observation group were lower than those of the control group; the serum NO levels of the two groups were higher than those before the treatment, and that of the observation group was higher than that of the control group; and the difference was statistically significant (P<0.05). The levels of MCA Vm, Vs and Vd in the two groups were higher than those before the treatment, those of the observation group were higher than those of the control group, and the differences were statistically significant (P<0.05). However, there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05). Conclusions: Ginkgo leaf extract dipyridamole injection combined with Alteplase intravenous thrombolysis in the treatment of the ACI patients can improve the cognitive function score and the MCA blood flow velocity index levels, reduce the NIHSS score and the inflammatory factor levels, and improve the vascular endothelial function index levels. Moreover, it is superior to single Alteplase intravenous thrombolysis therapy.
【Keywords】 Cerebral infarction; Alteplase; Intravenous thrombolysis; Ginkgo leaf extract dipyridamole injection; Cognitive function; Neurological function; Inflammatory factor
急性脑梗死(acute cerebral infarction， ACI) 具 有发病急、病情进展快、死亡率高、预后差等特点[1]。 在治疗时间窗内对患者实施静脉溶栓治疗，可迅速 使血管恢复通畅，保障脑组织的正常血液供应，减 轻脑神经损伤 [2] 。但临床实践发现，单独应用静脉 溶栓治疗效果有限， 故需积极探寻联合治疗药物 [3]。 已知中药制剂治疗 ACI 具有良好效果，可保护脑神 经功能，维持血管内皮细胞正常活动，减轻对患者 认知功能的影响 [4]。银杏达莫注射液是神经外科疾 病常用的治疗药物，具有活血益气、提神醒脑、祛 瘀通络等功效。本文观察银杏达莫注射液联合阿替 普酶静脉溶栓治疗 ACI 患者的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取 2019 年 10 月至 2021 年 7 月 本院收治的 88 例 ACI 患者进行前瞻性研究。纳 入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014》中相关诊断标准 [5] ;结合临床体征及脑部 CT 检查确诊;发病至就诊时间 ≤ 6 h，具备溶栓指 征且接受静脉溶栓治疗;精神状态正常且具备正常 沟通交流能力。排除标准：合并短暂性脑缺血;入 院前 30 d 接受过颅脑手术治疗;合并出血性疾病; 口服抗凝药物。患者及其家属对本研究内容了解并 自愿签署知情同意书，且研究经本院伦理委员会批 准(批准文号：184576) 。按照随机数字表法分为 观察组和对照组各44 例。对照组男 23 例， 女 21 例; 年龄 58~79 岁， 平均(63.57±2.77) 岁; 梗死灶 直径 2.2~4.6 cm， 平均(3.45±0.64)cm; 体质量 指数 18~26 kg/m2 ，平均(22.04±0.62)kg/m2 ;基 础疾病：高血压 14 例，糖尿病 13 例，高脂血症 9 例，冠心病 8 例;梗死部位：侧额顶叶 13 例，内 囊 19 例，脑干 10 例，侧额颞叶 2 例;吸烟史 31 例; 发病至就诊时间 2~6 h， 平均(3.58±0.75)h。 观察组男 25 例， 女 19 例; 年龄 57~82 岁， 平均 (64.22±3.05) 岁; 梗死灶直径 2.0~4.7 cm， 平均 (3.52±0.66)cm; 体质量指数 19~26 kg/m2 ，平均 (21.86±0.65)kg/m2 ;基础疾病：高血压 15 例， 糖尿病 12 例，高脂血症 10 例，冠心病 6 例;梗死 部位：侧额顶叶 15 例，内囊 18 例，脑干 8 例，侧 额颞叶 3 例;吸烟史 34 例;发病至就诊时间 1~5 h， 平均(3.49±0.72)h。两组性别、年龄等一般资料 比较， 差异均无统计学意义(P>0.05)， 有可比性。 1.2 方法 两组入院后均给予低流量吸氧、纠正 休克症状、呼吸支持、控制血压及血糖、抗血小板 凝集等常规治疗。在此基础上，对照组给予注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG， 注册证号 SJ20160055. 50 mg) 静脉溶栓治疗。 用药方法：90 min 加速给药法，100 mg/ 次， 即静 脉推注 15 mg 后， 将 50 mg 本品与 0.9% 氯化钠注 射液500 mL混匀后， 静脉滴注， 30 min 内滴注完毕; 剩余 35 mg 与氯化钠注射液 500 mL 混匀后，静脉 滴注，60 min 内滴注完毕。用药期间及用药 24 h 内密切监护患者。
观察组在对照组基础上联合银杏达莫注射液 (通化谷红制药有限公司，国药准字 H22026140. 5 mL) 治疗。将 25 mL 本品与 0.9% 氯化钠注射液 500 mL 混匀后，静脉滴注，2 次 /d，连续治疗 7 d。 1.3 观察指标 (1)比较两组认知功能及神经功 能缺损程度，分别于治疗前和治疗 7 d 后采用蒙特 利尔认知评估量表(MoCA)和美国国立卫生研究 院卒中量表(NIHSS) 评估 [6-7]。其中，MoCA 包括 注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技 能、抽象思维、计算和定向力等 8 个维度，共计 11 个条目， 总分 30 分， 分数 >26 分为正常。NIHSS 包括意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运 动、肢体共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视 等 11 个维度，分值范围 0~42 分，分值越高神经功 能越差。(2)比较两组炎性因子水平，包括超敏 C 反应蛋白(hs-CRP) 和白细胞介素 -8(IL-8)。 分别于治疗前和治疗 7 d 后，晨起采集两组空腹肘 部静脉血 4 mL，3000 r/min， 离心半径 5 cm， 离心 10 min 后，取上清液，冷藏保存。采用大连孚诺科 技有限公司提供的 FC300 全自动生化分析仪以酶联 免疫吸附试验测定，试剂盒由同一公司提供，严格 按照说明书操作。(3) 比较两组血管内皮功能指标 水平， 包括一氧化氮(NO) 和内皮素 -1(ET-1)。 分别于治疗前和治疗 7 d 后，使用(2)中冷藏血 清及检测仪器测定，NO 采取硝酸还原酶法测定， ET-1 采取放射免疫法测定。(4)比较两组大脑中 动脉(MCA)血流速度指标水平，包括平均血流速 度(Vm) 、收缩期峰值血流速度(Vs) 、舒张末 期血流速度(Vd) ，分别于治疗前和治疗 7 d 后采 用深圳迈瑞 DC-40 彩色多普勒超声系统(深圳迈 瑞生物医疗电子股份有限公司)测定。(5)比较 两组不良反应发生率。
1.4 统计学方法 应用 SPSS 18.0 软件进行统计学 分析，计量资料以( x(—) ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后认知功能及神经功能缺损程度比 较 治疗前， 两组 MoCA 和 NIHSS 评分比较， 差异 均无统计学意义(P>0.05); 治疗后， 两组 MoCA 评分均明显高于治疗前，且观察组高于对照组，两 组 NIHSS 评分均明显低于治疗前，且观察组低于对 照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1.
2.2 两 组 治 疗 前 后 血 清 hs-CRP 和 IL-8 水 平 比 较 治疗前， 两组血清 hs-CRP 和 IL-8 水平比较， 差 异均无统计学意义(P>0.05);治疗后， 两组血清 hs- CRP 和 IL-8 水平均明显低于治疗前，且观察组低于 对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 2.
2.3 两组治疗前后血管内皮功能指标水平比较 治 疗前，两组血清 NO 和 ET-1 水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后， 两组血清 NO 水平 均明显高于治疗前，且观察组高于对照组，两组血 清 ET-1 水平均明显低于治疗前，且观察组低于对 照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 3.
2.4 两组治疗前后 MCA 血流速度指标水平比 较 治疗前， 两组 MCA Vm、Vs 和 Vd 水平比较， 差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后， 两组 MCA Vm、Vs 和 Vd 水平均明显高于治疗前，且观 察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。 见表 4.
2.5 两组不良反应发生率比较 观察组不良反应 发生率为 13.64%(6/44) ，对照组不良反应发生率 为 9.09%(4/44)， 两组比较， 差异无统计学意义( P>0.05)。见表 5.
3 讨论
神经功能损害是 ACI 的显著特征之一，而神 经功能与认知功能直接相关 [8]。阿替普酶作为一种 重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂，可激活纤溶酶 原，促使其与纤维蛋白结合，转化为纤溶酶，进而 溶解血栓，恢复脑部血液灌流，增加脑神经侧支血 液流速 [9] 。银杏达莫注射液为复方制剂，其主要成 分为银杏总黄酮和双嘧达莫，可有效抑制血小板聚 集，促进红细胞变形，从而改善微循环及脑神经缺 氧状态，抑制脂质过氧化反应，保护脑神经细胞功 能 [10]。ACI 可导致机体大量分泌氧自由基，刺激炎 性因子高表达，其中以 hs-CRP、IL-8 异常表达最 为明显 [11]。NO、ET-1 是反映血管内皮功能的重要 因子，对 ACI 疾病发生发展起着关键作用 [12] 。ACI 患者因脑血流运行受阻，造成血流速度缓慢，局 部缺血缺氧明显，使得病变进一步发展，故改善患 者血流指标至关重要，而 MCA Vm、Vs 和 Vd 水平 可反映大脑动脉血流状况。本研究结果显示，治疗 7 d 后， 观察组 MoCA 评分、NO 水平和 MCA Vm、 Vs、Vd 水平均高于对照组，NIHSS 评分和血清 hs- CRP、IL-8、ET-1 水平均低于对照组。分析原因 为阿替普酶与银杏达莫注射液联合使用可发挥协同 增效作用，在阿替普酶溶栓的基础上发挥银杏达莫 注射液扩张脑血管的作用，并增强溶栓效果，进而 增强神经系统对缺氧、缺血的耐受能力，有效维持 Ca2+ 缓冲系统平衡状态，避免脂质过氧化，进而减 轻神经功能及认知功能损伤，阻断炎性因子经血管 进入脑组织的通道，降低炎性因子水平，改善血管 内皮功能 [13]。本研究结果同时显示， 两组不良反应 发生率比较，差异无统计学意义。提示联合银杏达 莫注射液用药未增加安全风险。
综上所述，银杏达莫注射液联合阿替普酶静脉 溶栓治疗 ACI 患者可提高认知功能评分和大脑中动 脉(MCA)血流速度指标水平，降低 NIHSS 评分 和炎性因子水平，改善血管内皮功能指标水平，效 果优于单纯阿替普酶静脉溶栓治疗。
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