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摘要：目的 探讨利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片治疗 2 型糖尿病合并高脂血症对其脂肪细胞因子及血脂水平的影响。 方法 按 照随机数字表法将江南大学附属医院 2020 年 1 月至 2022 年 4 月收治的 112 例 2 型糖尿病合并高脂血症患者分为对照组( 56 例，常规降 糖、控制饮食治疗的基础上 + 瑞舒伐他汀钙片)与观察组( 56 例， 对照组的基础上 + 利拉鲁肽注射液)， 均治疗 3 个月。比较两组患者治 疗前后血糖指标 [ 空腹血糖( FPG )、餐后 2 h 血糖( 2 h PG )、糖化血红蛋白(HbA1c ) ]、脂肪因子与血脂水平 [ 游离脂肪酸( FFA )、过 氧化物酶体增殖物激活受体 γ ( PPARγ )、三酰甘油( TG ) 、低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C ) ]、炎症因子 [ 肿瘤坏死因子 -α ( TNF-α )、 超敏 -C 反应蛋白(hs-CRP ) ] 水平的变化， 以及治疗期间不良反应发生情况。 结果 治疗后两组患者 FPG 、2 h PG 、HbA1c 、FFA 、TG 、 LDL-C 及炎症因子水平较治疗前均显著降低， 且观察组显著低于对照组;PPARγ 水平显著升高， 且观察组显著高于对照组(均 P<0.05 ); 两组间腹泻、低血糖、便秘、恶心呕吐等不良反应总发生率比较， 差异无统计学意义(P>0.05 )。 结论 针对 2 型糖尿病合并高脂血症患 者，采用利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片治疗可有效改善患者的糖脂代谢，减轻机体炎症反应，且不增加不良反应，安全性良好。
关键词：2型糖尿病,高脂血症,利拉鲁肽注射液,瑞舒伐他汀钙片,游离脂肪酸,过氧化物酶体增殖物激活受体 γ
糖尿病是因胰岛功能分泌障碍而引起的血糖代谢紊乱 的疾病，临床以 2 型糖尿病最为多见，既往报道显示，由 于该类患者机体长期处于高血糖状态，其可导致患者体内 脂质代谢异常，进而易诱发高脂血症，然而高脂血症也 是进一步诱发患者发生心、脑血管疾病的重要因素 [1] 。因 此，及时有效地控制血糖、降低血脂水平对 2 型糖尿病患 者极为重要。二甲双胍是临床治疗糖尿病的常用药物之 一，可减少肝脏葡萄糖的合成与肠道对葡萄糖的吸收，进 而降低血糖，但长期应用可导致机体产生耐药性，致使降 糖效果不佳;瑞舒伐他汀钙片是临床常用的降脂药物，可 选择性作用于胆固醇合成的靶器官，进而调节血脂，适用 于高脂血症患者 [2] 。利拉鲁肽注射液作为一种酰化人胰高 糖素样肽 - 1 ( GLP- 1 )受体激动剂，可通过葡萄糖依赖性 方式刺激胰岛素的分泌，进而降低血糖，且有研究证实， 其对血脂水平也有积极的调控作用 [3] 。基于此，本研究将 利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片用于 2 型糖尿病合并 高脂血症患者的治疗中，旨在分析该种治疗方式的治疗效 果和机制，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 按照随机数字表法将江南大学附属医 院 2020 年 1 月至 2022 年 4 月收治的 112 例 2 型糖尿 病合并高脂血症患者分为对照组( 56 例，常规治疗的 基础上 + 瑞舒伐他汀钙片)与观察组( 56 例，对照组的基础上 + 利拉鲁肽注射液)。对照组中男、女患者分 别为 31、25 例;体质量指数( BMI ) 21.24~29.45 kg/m2. 平均( 23.41 ± 1.85 ) kg/m 2 ;年龄 43~79 岁，平均 ( 60.12±8.34)岁。观察组中男、女患者分别为 33、23 例; BMI 20.89~29.35 kg/m2 ，平均(23.29±1.77 )kg/m2 ;年龄 42~80 岁，平均(60.20±8.19)岁。两组患者一般资料比 较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。纳入标准： 符合《中国 2 型糖尿病防治指南(2013 年版)》[4] 《血脂异 常基层诊疗指南(2019 年)》[5] 中的相关诊断标准者;总胆 固醇(TC ) >5.7 mmol/L，三酰甘油(TG ) >1.7 mmol/L 者; 入院前口服降糖药物但控糖效果不理想者等。排除标准： 存在本研究药物过敏史者;合并糖尿病酮症酸中毒、糖尿 病肾病、糖尿病足等严重糖尿病并发症者;重度肝肾功能 异常者;入院前接受调节血脂类药物治疗者等。本研究已 通过江南大学附属医院医学伦理委员会的严格审查后批准 实施，且纳入的 112 例研究对象均已签署知情同意书。
1.2 治疗方法 两组患者均严格饮食控制、适当锻炼， 给予其糖尿病知识宣教，并予以常规降糖治疗，口服盐 酸二甲双胍缓释片(亚宝药业太原制药有限公司，国药 准字 H20080411.规格： 0.5 g/ 片)治疗，0.5 g/ 次，2 次 /d。 在此基础上，对照组患者口服 10 mg 瑞舒伐他汀钙片(南 京正大天晴制药有限公司，国药准字 H20080669 ，规格：5 mg/ 片)治疗， 10 mg/ 次，1 次 /d，同时实时监测患者血脂水平，酌情增加剂量，最大剂量不宜超过 20 mg/d。在 上述基础上，观察组患者加用利拉鲁肽注射液( Novo Nordisk A/S，注册证号 S20160004.规格： 3 mL ∶ 18 mg ) 皮下注射治疗，初始剂量为 0.6 mg/ 次，1 次 /d，后根据患 者血糖水平酌情增加剂量，最大剂量不宜超过 1.8 mg/d 。 两组均治疗 3 个月。
1.3 观察指标 ①血糖水平：治疗前后，分别采集两组 患者清晨空腹及餐后 2 h 静脉血 3 mL，以 3 500 r/min 的 转速离心 10 min 后取血清，空腹血糖(FPG)、餐后 2 h 血糖( 2 h PG)水平以葡萄糖氧化酶法进行检测，糖化血 红蛋白(HbA1c )水平以全自动生化分析仪进行检测。② 脂肪因子及血脂水平：采血方式与分离血清方式同①，以 全自动生化分析仪检测游离脂肪酸(FFA )、TG、低密度 脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，以酶联免疫吸附实验法检 测血清中的过氧化物酶体增殖物激活受体 γ( PPARγ)。③ 炎症因子：采血方式与分离血清方式同①，以酶联免疫吸 附实验法检测肿瘤坏死因子 -α ( TNF-α )、超敏 -C 反应蛋 白(hs-CRP)水平。④不良反应：统计腹泻、低血糖、便 秘、恶心呕吐等不良反应。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 22.0 统计学软件处理数据， 腹泻、低血糖、便秘、恶心呕吐等不良反应发生情况为计 数资料，以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;经 K-S 法检验 证实 FPG、2 h PG、HbA1c、FFA、PPARγ、TG、LDL-C、TNF-α、 hs-CRP 等计量资料均符合正态分布，以 (x ±s) 表示，采 用 t检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者血糖指标比较 治疗后两组患者 FPG、2 h PG、HbA1c 水平与治疗前比均显著降低，且观察组与对照组比显著降低，差异均有统计学意义(均 P<0.05 )， 见表 1.
2.2 两组患者脂肪因子及血脂水平比较 治疗后两组患 者血清 FFA 与血脂水平与治疗前比均显著降低，且观察 组与对照组比显著降低，PPARγ 水平较治疗前显著升高， 且观察组与对照组比显著升高，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 2.
2.3 两组患者炎症因子指标比较治疗后两组患者血清炎症因子水平与治疗前比均显著降低，且观察组与对照组比显著降低，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 3.
2.4 两组患者不良反应发生率比较 两组患者腹泻、低 血糖、便秘、恶心呕吐等不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表 4.
3 讨论
2 型糖尿病患者因胰岛素分泌不足，可削弱机体对葡 萄糖的处理能力使细胞外血糖升高，由此引发高渗性利 尿，出现多饮、多尿症状;另外，患者长期高血糖和胰岛 素抵抗，影响胰岛功能。而胰岛素的主要功能是促进脂肪 分解，因此会导致患者脂代谢异常诱发高脂血症，且随病 情继续发展，最终可导致动脉粥样硬化疾病，提高心血管 疾病的发病率 [6] 。目前，针对 2 型糖尿病合并高脂血症患 者需兼顾降糖、调脂治疗，既往降糖方案除糖尿病知识宣 教、饮食指导及适当运动等生活方式干预外，还常给予二 甲双胍药物控制血糖，其可改善周围组织对胰岛素的敏感 性，抑制肝脏葡萄糖的输出，进而抑制肠壁细胞摄取葡萄 糖，但该药物无法促进脂肪合成，且在临床应用中发现部 分患者血糖控制效果不佳 [7] 。调脂治疗以他汀类药物为首 要选择，瑞舒伐他汀钙片作为第三代他汀类药物，可选择 性、竞争性地结合羟甲戊二酰辅酶 A ( HMG-CoA)还原 酶从而减少甲羟戊酸的合成，而甲羟戊酸为 TG 前体，由 此 TG合成亦降低;此外，其还可作用于肝脏，增强肝脏 对 LDL-C 的摄取及分解，进而使 LDL-C 水平降低。
利拉鲁肽注射液作为近些年来研发的新型降糖药物， 能使机体其他外周组织对葡萄糖的利用率升高，从而有效降低血糖;其次，利拉鲁肽注射液还能够通过促进胰岛素的生物合成与分泌，抑制胰高血糖素的分泌，增加胰岛β 细 胞的数量， 减少肝糖的输出， 抑制肝脏葡萄糖的生成 [8-9] 。 为此，本研究将利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片用于 2 型糖尿病合并高脂血症患者的治疗中发现，观察组患者 治疗后血糖水平均显著低于对照组，进而证实了应用利拉 鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片治疗 2 型糖尿病合并高脂 血症的降糖效果更好。
因机体存在脂代谢异常， 故以TG、LDL-C 升高为典型 特征;此外，在机体脂肪组织堆积及快速代谢分解过程中可 使 FFA 呈异常高表达， 经葡萄糖 - 脂肪酸循环途径可导致 糖代谢异常，进而抑制胰岛 β 细胞分泌胰岛素，并加重胰 岛素抵抗;PPARγ 则在机体中具有调节糖脂代谢、能量平 衡作用， 若机体发生胰岛素抵抗， PPARγ 降低， 从而破坏 这种平衡， 进一步促进2 型糖尿病发生进展。本研究中， 治 疗后观察组患者 FFA、TG、LDL-C 、PPARγ 水平均优于对 照组，表明利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片治疗更有 利于 2 型糖尿病合并高脂血症患者血脂控制。考虑其原因 在于，利拉鲁肽注射液可能亦具有降脂效果，可与瑞舒伐他 汀钙片协同发挥作用;相关动物研究表明，利拉鲁肽注射 液可通过促进 ERK1/2 磷酸化介导三磷酸腺苷结合盒转运体 A1 ( ABCA1 )上调，进而促进 TG 转运使得高脂饮食 的 2 型糖尿病模型 db/db 小鼠的脂质代谢及肝脏脂质积累获得改善 [10] ，但具体机制还有待进一步分析。
2 型糖尿病的发生发展过程中离不开炎症因子的参 与，多项研究表明， 大部分患者于糖尿病前期， 即可存在血 管炎症反应， 到糖尿病后期， 炎症反应可进一步发展， 致使 机体出现氧化应激反应，干扰细胞胰岛素信号的传导，导 致胰岛素分泌功能障碍，进一步加重糖尿病病情;而且胰 岛素抵抗常常伴随着轻微的脂肪组织炎症，进而影响血脂 代谢， 诱导动脉粥样硬化， 促使各种并发症的发生 [11] 。而 利拉鲁肽可对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性产生 抑制， 直接阻止 TNF-α、hs-CRP 等炎症因子的释放， 进而 减少内皮细胞凋亡， 从而延缓动脉粥样硬化的进程 [12] 。本 研究中，采用利拉鲁肽注射液治疗后的观察组患者炎症因 子水平均显著低于对照组，表明利拉鲁肽对 2 型糖尿病合 并高脂血症患者机体的炎症反应也具有积极的改善作用。 另外，该研究中，两组患者腹泻、低血糖、便秘、恶心呕 吐等不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，表明联 合应用利拉鲁肽具有一定的安全性。这可能与利拉鲁肽是 通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空 等机制有关，主要通过中枢性的食欲抑制来减少进食量， 进而达到控制血糖的目的，因此可在一定程度上避免低血 糖、腹泻等不良反应的发生。
综上，应用利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片治疗 2 型糖尿病合并高脂血症患者，可在不增加不良反应的基 础上，有效改善患者糖脂代谢，减轻机体炎症反应。但鉴 于目前临床对于利拉鲁肽的具体调脂机制尚不清晰，故仍 有待进一步探讨。
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