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摘要：目的 探讨肝纤维化四项诊断肝纤维化的临床价值， 以期为肝病患者的诊疗提供临床参考。 方法 选取 2020 年 4 月至 2021 年 4 月广宁县中医院收治的 160 例肝病患者， 其中肝炎患者 128 例， 肝硬化患者 32 例; 另选取同期进行健康体检的健康者 32 例， 将其作为 对照组，开展前瞻性研究。对所有研究对象的血清透明质酸( HA ) 、层黏连蛋白( LN ) 、Ⅲ型前胶原( PC Ⅲ) 、Ⅳ型胶原( C Ⅳ) 进 行检测并比较; 比较不同程度肝纤维化程度患者的血清 C Ⅳ、 PC Ⅲ、 LN 、HA 水平; 通过绘制受试者工作特征曲线( ROC )分析 C Ⅳ、 PC Ⅲ、 LN 、HA 检测对肝纤维化的诊断效能。 结果 与对照组比， 肝炎患者和肝硬化患者的血清 HA 、LN 、PC Ⅲ、 C Ⅳ水平均升高， 且 肝硬化组高于肝炎组; 重度组患者的血清 HA 、LN 、PC Ⅲ、 C Ⅳ水平均高于轻、中度组患者， 且中度组高于轻度组; ROC 曲线分析结果 显示， HA 、LN 、PC Ⅲ、 C Ⅳ诊断肝纤维化的曲线下面积( AUC ) 分别为 0.822 、0.685 、0.765 、0.776 ，其中 HA 诊断肝纤维化的 AUC 值 最大， 其次为 C Ⅳ，且 HA 诊断肝纤维化的约登指数高于 C Ⅳ、 PC Ⅲ、 LN (均 P<0.05 )。 结论 肝纤维化四项指标与肝脏疾病的发生及 发展存在密切联系，且均可以对肝纤维化进行诊断，其中 HA 的诊断价值最高，通过对肝纤维化四项进行检测，可反映肝脏肝纤维化程 度，有利于全面评估疾病，对临床诊治、改善预后具有重要作用。
关键词： 肝纤维化,Ⅳ型胶原,Ⅲ型前胶原,层黏连蛋白,透明质酸
肝细胞发生炎症或坏死后，肝脏可持续产生修复创 伤反应，胶原纤维组织过度沉积后可破坏肝脏组织。肝纤 维化指的是在各种致病因子作用下，肝内结缔组织异常增 生，造成肝内弥漫性细胞外基质过度沉积的病理过程，为 肝硬化前期病变。近年来，随着医学技术的进步，非创伤 性检查在肝脏疾病的病情评估、诊断中发挥了重要作用。 Ⅳ型胶原(C Ⅳ)、层黏连蛋白(LN)属于基底膜成分， 与肝脏纤维化程度密切相关，且 LN 为非胶原性结构蛋 白，可导致门静脉压升高;Ⅲ型前胶原( PC Ⅲ)为氨基 酸多肽，肝纤维化早期合成较为活跃，晚期可减慢;血清 透明质酸(HA)在肝病活动期、严重期时均呈现为较高 水平，故其与肝纤维化程度也可能存在密切关系 [1-3]。基 于此，本研究旨在探讨肝纤维化四项检测对肝纤维化的临 床诊断价值，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取 2020 年 4 月至 2021 年 4 月广宁县 中医院收治的 160 例肝病患者，其中肝炎患者 128 例，列 为肝炎组，肝硬化患者 32例，列为肝硬化组;另选取同 期进行健康体检的健康者 32 例，将其作为对照组，开展 前瞻性研究。对照组研究对象中男性 19 例，女性 13 例; 年龄 52~76 岁， 平均(64.03±3.54)岁。肝炎组中男性 65 例，女性 63 例;年龄 49~79 岁，平均(64.02±3.54)岁。 肝硬化组中男性 18 例，女性 14 例;年龄 53~75 岁，平均 ( 64.03±3.39)岁。对比 3 组研究对象一般资料，差异无 统计学意义(P>0.05)，可实施组间对比。诊断标准：肝 病患者均参照《肝纤维化诊断及治疗共识(2019 年)》[4] 中的相关诊断标准。纳入标准：肝病患者符合上述诊断标 准，且经实验室检查、影像学、病理学等检查确诊者。排 除标准：近 1 个月内服用过影响甲状腺激素表达的药物 者;患有严重心、脑血管疾病者;患有下丘脑、垂体肿瘤 者等。研究经广宁县中医院医学伦理委员会批准，研究对 象均签署知情同意书。
1.2 检测方法 告知所有研究对象在采血前禁食 12 h 以 上， 采集患者次日清晨空腹静脉血 5 mL，在 4 h 内完成检 验。对采集的静脉血进行离心处理，离心半径为 10 cm，将转速设置为 3 500 r/min，时间为 10 min ，取上层血清， 采用化学发光仪(深圳市新产业生物医学工程股份有限公 司，型号：MAGLUMIX8)及相关试剂测定肝纤维化四项， 包括 C Ⅳ、PC Ⅲ、LN、HA。
1.3 观察指标 ①对比 3 组研究对象肝纤维化指标，包 括 C Ⅳ、PC Ⅲ、LN、HA。②对比不同肝纤维化程度患者肝 纤维化四项指标水平，按照 Ishak 评分系统 [5] 对肝纤维化 程度进行分级，包括轻度(60 例，Ishak 评分系统 1、2 期： 部分汇管区纤维化，不存在纤维间隔或只有 1 条纤维间 隔)、中度(46 例，Ishak 评分系统 3、4 期：大部分汇管区 纤维化或伴明显汇管 - 汇管桥接纤维化，有 1 条以上纤 维间隔)、重度(54 例，Ishak 评分系统 5、6 期：汇管- 汇 管桥接纤维化明显，或汇管 - 中央桥接纤维化，形成假 小叶)。③分析肝纤维化四项指标检测肝纤维化的诊断 效能。
1.4 统计学方法 应用 SPSS 23.0 统计学软件处理数据， 计数资料以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;计量资料均符 合正态分布且方差齐则以 ( x ±s) 表示，两组间比较行t 检验，多组间计量资料比较采用重复测量方差分析;通 过受试者工作特征曲线(ROC)分析 HA、LN、PC Ⅲ、C Ⅳ 诊断肝纤维化的诊断效能。以 P<0 .05 为差异有统计学 意义。
2 结果
2.1 3 组研究对象肝纤维化四项指标比较 与对照组比， 肝炎组和肝硬化组患者的血清 HA、LN、PC Ⅲ、C Ⅳ水平均 升高，且肝硬化组高于肝炎组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 1.
2.2 不同肝纤维化程度患者肝纤维化指标比较 重度患 者 HA、LN、PC Ⅲ、C Ⅳ水平均高于轻、中度患者，且中度 患者高于轻度患者，差异均有统计学意义(均 P<0 .05 )， 见表 2.
2.3 肝纤维化四项指标检测肝纤维化的诊断效能 ROC 曲线分析结果显示，HA、LN、PC Ⅲ、C Ⅳ诊断肝纤维化的曲 线下面积(AUC)分别为 0.822、0.685、0.765、0.776.HA 诊 断肝纤维化的 AUC 值最大，其次为 C Ⅳ，且 HA 诊断肝纤维化的约登指数高于 C Ⅳ、PC Ⅲ、LN，差异均有统计学 意义(均 P<0.05)，见图 1、表 3.
3 讨论
肝病包括肝炎、肝硬化、肝癌等，其发生与自身免疫 性疾病、脂肪肝、病毒感染、过度饮酒等有关。肝病早期 患者起病隐匿，当有明显的临床表现而确诊时，常发展至肝 硬化甚至肝癌。肝炎患者由于肝细胞受到炎症刺激，肝脏 对慢性损伤的病理性修复反应，导致纤维结缔组织异常增 生，会出现肝纤维化，早期肝纤维化是可逆的，如肝纤维 化未能及时阻断，进一步发展可引起肝小叶结构紊乱，肝 细胞结节性再生，发展为肝硬化，此时病理改变不可逆， 严重威胁患者的生命安全 [6-7]。目前， 肝活检组织病理学检 查仍是肝纤维化诊断的金标准，但其属于创伤性检查，具 有疼痛、出血、感染等并发症，且费用较高，限制了其临 床应用 [8-9]。因此在肝病早期选择有效的诊断方法具有重要 的意义。
肝纤维化是肝炎、肝硬化、肝癌等肝病的病理基础， 肝纤维化四项为临床常用指标， C Ⅳ、 PC Ⅲ、 LN、HA 均 是肝细胞外基质代谢时沉积并导致肝纤维化的主要指标。 肝脏纤维化过程中，肝星状细胞发挥着重要作用，肝星状 细胞大量增生、分解、转化，可合成较多的蛋白多糖、胶 原、糖蛋白的细胞外基质(ECM) [10- 11]。ECM 的主要成分 为 C Ⅳ、 PC Ⅲ、 LN、HA，其中 HA 是一种大分子多糖， 主要由肝内间质细胞合成并经肝窦内皮细胞降解，肝纤维 化时，其肝窦内皮细胞摄取和分解的 HA 减少，因此其血 清含量增加， 可反映肝脏纤维化活动程度与损伤程度;C Ⅳ 与 LN 均为基底膜主要成分，当发生肝纤维化时，胶原合 成异常增多，致使胶原沉积，基底膜增生，降解的胶原进 入血液循环中，导致 CⅣ水平升高;LN 为基底膜中特有 的非胶原性结构蛋白，通常以共价键与基底膜其他成分结 合，其可与 C Ⅳ结合，大量沉积于肝窦内皮细胞的间隙， 促使肝窦毛细血管化，此为纤维化肝脏微血管新生的重要 形式， 而血管新生又会加重肝纤维化;PC Ⅲ是一种氨基端 多肽，是Ⅲ型胶原的前体，肝纤维化胶原形成早期即以Ⅲ 型胶原为主，因此其可反映肝纤维化早期Ⅲ型胶原的代谢 情况 [12- 14] 。本研究中，与对照组比，肝炎组和肝硬化组血 清 HA、LN、PC Ⅲ、 C Ⅳ水平均升高， 且肝硬化组高于肝 炎组，表明肝纤维化四项指标与肝脏疾病的发生及发展存 在密切联系。
肝组织损伤程度以炎症分级和纤维化分期来表示，分 期是依据纤维化程度和炎症的程度，表示病变的活动程度， 与病程有关。 Ishak 评分系统是对界面肝炎、汇管区炎症及 肝细胞损伤等不同损伤程度的评估系统，将肝纤维化评估为 0~6 期，是目前评估肝纤维化最敏感和最常用的方法， 可区分 1、2 期的短纤维间隔， 3、4 期的完全纤维间隔形成 及 5、6 期假小叶形成， 该分期还可以明确分辨汇管区- 中 央静脉桥接纤维和汇管区-汇管区桥接纤维，从而评估肝 病患者的肝纤维化进程 [15- 16] 。本研究中，重度患者 HA、 LN、PC Ⅲ、C Ⅳ水平均高于轻、中度患者， 且中度患者高 于轻度患者，表明通过检测肝纤维化四项，可综合评估病 情，进而反映肝脏肝纤维化程度。
PC Ⅲ与肝纤维化形成密切相关，但是其主要反映早 期肝纤维化进程，晚期其代谢减慢，因此仅作为活跃期 肝纤维化的指标;肝纤维指标中，除 LN 外，均与炎症关 系非常密切，因此 LN诊断的灵敏度较低;C Ⅳ的含量与 肝纤维化程度呈正相关，在增生的胶原中，C Ⅳ是最先增 生的，且转换率快，但发生急性肝炎时，虽然有大量肝细 胞被破坏，因无明显结缔组织增生，因此其浓度与健康人 无显著差异，采用该指标检测准确度较低;肝脏是合成和 降解 HA 的主要场所，当肝脏组织发生病变时，内皮细胞 受损， HA 降解不足，以致其水平升高，且随着肝纤维化 程度进展，其升高的绝对值和阳性率也增加，诊断价值优 于其他肝纤维化指标 [17- 18] 。本研究进一步进行 ROC 曲线 分析，结果显示，HA 诊断肝纤维化的 AUC 值最大，其 次为 C Ⅳ， 且 HA 诊断肝纤维化的约登指数高于 C Ⅳ、 PC Ⅲ、 LN，表明肝纤维化四项均可以对肝纤维化进行诊 断， 其中 HA 的诊断价值最高， 与陈康荣等 [19] 的研究结果 相符。
综上，肝纤维化四项指标与肝脏疾病的发生及发 展存在密切联系，且均可以对肝纤维化进行诊断，其中 HA 的诊断价值最高，通过对肝纤维化四项进行检测， 可反映肝脏肝纤维化程度，有利于全面评估疾病，对临 床诊治、改善患者预后具有重要作用，值得临床推广 应用。
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