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摘要： 目的 探究血清前列腺特异抗原( PSA ) 、糖类抗原 153 ( CA153 ) 、神经元特异性烯醇化酶( NSE ) 在乳腺癌中的表达及其 与新生血管和预后的相关性，为后期疾病的临床诊断、治疗提供参考。方法 回顾性分析南通市肿瘤医院 2017 年 9 月至 2019 年 8 月收 治的 176 例乳腺癌患者和 92 例良性乳腺结节患者的临床资料， 分别将其作为恶性组与良性组;另回顾性分析同期 120 例健康体检者的体 检资料，将其作为健康组。比较 3 组研究对象血清总前列腺特异性抗原( TPSA ) 、游离前列腺特异性抗原( FPSA )、 CA153 、NSE 水 平， 恶性组与良性组患者血管内皮生长因子( VEGF ) 水平与生存曲线;分析血清 PSA 、CA153、NSE 表达水平与 VEGF、生存率的相关 性。 结果 与健康组比，良性组和恶性组患者的血清中 TPSA 、FPSA 、CA153 及 NSE 表达水平均升高，且恶性组高于良性组;恶性组 患者 VEGF 阳性表达率高于良性组;随访 2 年内恶性组患者总生存率低于良性组;经 Pearson 相关性分析法分析，血清 TPSA 、FPSA 、 CA153 、NSE 表达水平与 VEGF 均呈正相关(r = 0.663 、0.617 、0.652 、0.587 ，均 P<0.05 ) ，与生存率呈负相关(r = -0.514 、-0.493 、 -0.501 、-0.472 ，均 P<0.05 )。 结论 肿瘤标志物血清 TPSA 、FPSA 、CA153 、NSE 与 VEGF 均呈正相关，与生存率呈负相关，表明可 通过检测 PSA 、CA153 、NSE 表达水平来反映血管新生速度，对乳腺癌的发展与预后具有重要意义。
关键词： 乳腺癌,前列腺特异抗原,糖类抗原 153.神经元特异性烯醇化酶,血管内皮生长因子
乳腺癌是源于乳腺腺体、血管、淋巴及乳头等乳腺 相关的组织病变，该疾病早期症状不明显，导致患者很 难及时就医，从而使得治疗效果不理想，甚至导致死亡。 目前，对乳腺癌的诊断方法主要是通过影像学检查与肿 瘤标志物检查，影像学检查方式简单，但容易造成漏诊， 血清肿瘤标志物检测具有简便无创、测定结果定量客观、 费用相对低廉等优点，且患者接受高，在临床上应用广 泛。糖类抗原 153 ( CA153 )是肿瘤细胞产生的特异性糖 蛋白抗原，具有抗原性，可以用于早期发现乳腺癌、判 断疗效和检测预后 [1] 。前列腺特异抗原(PSA)是一种具 有组织特异性的丝氨酸蛋白酶，包括总前列腺特异性抗 原(TPSA)、游离前列腺特异性抗原(FPSA)，有研究表 明 PSA 可作为乳腺癌患病风险的评估指标 [2] 。神经元特 异性烯醇化酶(NSE)是神经组织和神经内分泌组织中特有的酸性蛋白酶，参与神经内分泌组织相关的肿瘤的发 展 [3] 。血管内皮生长因子(VEGF)通过诱导血管生成和 淋巴管生成来促进乳腺癌的进展。本研究旨在探讨血清 PSA、CA153、NSE 在乳腺癌中的表达及其与新生血管和预 后的相关性，为后期疾病的临床治疗提供参考，现报道 如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析南通市肿瘤医院 2017 年 9 月至 2019 年 8 月收治的 176 例乳腺癌患者和 92 例良性乳腺结节患者的临床资料，分别将其作为恶性组与 良性组;另回顾性分析同期 120 例健康体检者的体检 资料，将其作为健康组。健康组研究对象年龄 31~59 岁，平均( 46.29 ± 10.79 )岁;体质量指数( BMI ) 20~25 kg/m2 ，平均(22.09±1.21 )kg/m2 。良性组患者年龄29~59 岁，平均(47.36±10.28 )岁;BMI 20~26 kg/m2.平 均(22.26±1.27 )kg/m2 。恶性组患者年龄 31~62 岁，平 均(49.29±11.62 )岁;BMI 20~26 kg/m2 ，平均( 21.96± 1.19 )kg/m2;TNM 分期 [4]：Ⅰ ~ Ⅱ期 84 例，Ⅲ期 51 例， Ⅳ期 41 例。对比 3 组研究对象一般资料(年龄、BMI )， 差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。纳入标准：恶 性组患者符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 ( 2015 版)》[5] 中的相关诊断标准;良性组患者符合《乳腺 疾病防治指南》 [6] 中的诊断标准者;良性组与恶性组患者 均经影像学检查、病理组织活检等确诊;入院前未接受乳 腺癌相关治疗者等。排除标准：妊娠期与哺乳期女性;合 并心脑血管疾病;合并全身性重度感染性疾病、其他良恶 性肿瘤者;合并血液系统、内分泌系统及自身免疫系统重 度病变者等。本研究经院内医学伦理委员会批准。
1.2 血清 PSA、CA153、NSE 水平检测方法 采集 3 组研 究对象空腹静脉血 5 mL，经 3 000 r/min 转速离心 10 min 后取血清，利用全自动化学发光免疫分析仪( Roche Diagnostics GmbH ，型号：cobas 6000 e 601 )检测血 清 TPSA、FPSA、CA153 及 NSE 水平。各指标参考值： TPSA ( 0~0 .36 ng/mL)，FPSA ( 0~0 .02 ng/mL)，CA153 ( 0~25 U/mL )，NSE ( 0~17.0 ng/mL)，高于参考值上限为 阳性 [7-8]。
1.3 免疫组织化学染色 采用免疫组织化学染色检测恶 性组和良性组患者病理组织 VEGF 阳性表达情况。以乳 腺癌患者癌组织和乳腺结节患者结节组织作石蜡包埋标 本。将标本制成 3~4 µm 厚的切片，经脱蜡、水化、煮 沸、修复后，利用抗 VEGF 单克隆抗体进行 SP 染色， DAB 显色，最后进行复染，出现在细胞膜和细胞质内的 棕黄色颗粒为阳性表达标准。根据阳性细胞百分比计分， 无阳性细胞为 0分;阳性细胞占比≤10% 为 1 分; 10%< 阳性细胞占比≤50% 为 2分; 50%< 阳性细胞占比≤75% 为 3分;阳性细胞占比 >75% 为 4分;根据着色强度由浅 到深分别记为 0、1、2、3 分。将上述 2 项评分相乘，最终得 分 0~2 分为( - )，3~5 分为(+)，6~9 分为(++)，10~12 分 为(+++)， ≤ 2 分为阴性，>2 分为阳性 [9]。
1.4 随访 通过电话和门诊对恶性组和良性组患者定期 进行为期 2 年的随访，计算 1、2 年生存率。
1.5 观察指标 ①比较 3 组研究对象血清 PSA、CA153、 NSE 水平。②比较恶性组与良性组患者血清 VEGF 表达 水平。③比较恶性组与良性组患者生存情况。④分析血清 PSA、CA153、NSE 表达水平与 VEGF 表达情况、生存率的 相关性。
1.6 统计学方法 使用 SPSS 20.0 统计学软件分析数据， 使用 S-W 法检验计量资料数据是否服从正态分布， 对于符合正态分布的计量资料以 (x ±s) 表示，多组间比较采用 单因素方差分析，两两比较采用 SNK-q 检验;计数资料 以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;应用 K-M 法绘制患者随 访 2 年内的生存曲线，并采用 log-rank 检验进行比较;采 用 Pearson 相关系数法分析血清 PSA、CA153、NSE 表达水 平与 VEGF 表达情况、生存率的相关性。以P<0.05 为差 异有统计学意义。
2 结果
2.1 3 组研究对象血清 PSA、CA153、NSE 水平比较 与 健康组比，良性组和恶性组患者血清 TPSA、FPSA、CA153 及 NSE 水平均升高，且恶性组高于良性组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 1.
2.2 恶性组与良性组患者 VEGF 水平比较 恶性组患 者 VEGF 阳性表达率高于良性组，差异有统计学意(P<0.05)，见表 2.
2.3 恶性组与良性组患者生存曲线比较 随访第 1 年内， 恶性组患者出现 21 例死亡病例( 11.93%)，良性组患者出 现 2 例死亡病例(2. 17% );随访第 2 年内，恶性组患者 出现 13 例死亡病例(7.39% )，良性组未出现死亡病例; 随访 2 年内恶性组患者总生存率 80.68% ( 142/176)低于 良性组 97.83% ( 90/92)，差异有统计学意义(χ2=15.272. P<0.05)，见图 1.
2.4 血清 PSA、CA153、NSE 表达水平与 VEGF 阳性表达 水平、生存率的相关性 Pearson 相关系数法分析结果显 示，血清 TPSA、FPSA、CA153、NSE 表达水平与 VEGF 均 呈正相关(r= 0.663、0.617、0.652、0.587)，与生存率呈负相 关(r = -0.514、-0.493、-0.501、-0.472)，差异均有统计学 意义(均 P<0.05)，见表 3.
3 讨论
乳腺癌是临床上常见的恶性肿瘤，该疾病的致病因素 多而杂，包括内分泌激素的分泌水平、生活方式、遗传因 素以及基因突变等，早期乳腺癌可以在乳腺上摸到肿块， 大多不伴有疼痛，有些患者同时伴有乳腺胀痛，甚至双侧 乳腺胀痛，部分乳腺癌病灶可远端转移至肺、肝、脑等位 置， 造成治疗难度进一步增大 [10]。因此， 要提高乳腺癌治 愈率，恢复患者健康， 需要尽早对疾病进行确诊。目前， 肿 瘤标志物诊断乳腺癌相对便捷，在临床上应用较为广泛。
PSA 为激肽释放酶(KLK)基因家族中 KLK3 的一 种表达物，能够对细胞生长进行有效的刺激，促进血管形 成，对细胞基层进行降解，在恶性肿瘤特别是前列腺癌、 卵巢癌、乳腺癌等性激素相关肿瘤的发生、发展中均会产 生显著作用 [11];PSA 具有两种分子形式， 分别为 TPSA 和 FPSA ，有研究表明，在乳腺恶性肿瘤切除术后，FPSA 表 达水平低，提示了游离状态的 PSA 的产生与肿瘤密切相 关 [12] 。CA153 是黏蛋白 1 ( MUC- 1 ) 分泌到血液中一种可 溶性片段，在细胞癌变后，细胞膜表面的唾液酸酶和蛋白 酶活性会增强，从而破坏细胞骨架，导致 CA153 从细胞 脱落进入血清中;相关研究显示， CA153 对于早期乳腺癌 的诊断虽特异性高但灵敏度较低，临床常用于浸润性和转 移性乳腺癌的监测 [13];NSE 主要特异性地存在于神经内 分泌细胞的胞质中，其在起源于神经内分泌细胞的恶性肿月的术后随访，结果发现，发生术后转移的乳腺癌患者血 清 F-PSA、TPSA 及 CA153 水平均显著高于未转移组，提 示血清 FPSA、PSA 及 CA153 均可作为预测乳腺癌预后的 重要标志物。裴生新等 [17] 研究中，将 86 例乳腺癌患者分 为良性组与恶性组，并对比分析了两组患者的PSA、CA153 等指标的表达情况，结果发现，PSA、CA153 在恶性组患 者体内显著高于良性组， 说明 PSA、CA153 的升高能够提 示乳腺癌的疾病进展和预后情况。本研究结果显示，随访 2 年内恶性组患者总生存率 80.68% 低于良性组 97.83%， 提示乳腺癌患者预后质量明显低于良性乳腺结节患者。通 过相关性分析得出， 血清 TPSA、FPSA、CA153、NSE 表 达水平与 VEGF 呈正相关， 与生存率呈负相关， 提示血清 TPSA、FPSA、CA153、NSE 水平越高，VEGF 水平也越 高，进而促进肿瘤血管的生长，导致预后质量下降。
综上，肿瘤标志物血清 TPSA、FPSA、CA153、NSE 与 VEGF 均呈正相关，与生存率呈负相关，表明可通 过检测 PSA、CA153、NSE 表达水平来反映血管新生速 度，对乳腺癌的发展与预后具有重要意义，值得临床推广 应用。
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