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摘要： 脂肪肉瘤是源于脂肪细胞的一组异质性软组织肉瘤，由于该病对放化疗不敏感，早期通常采取根治性手术治疗，但手术切除 后局部复发率较高，患者预后较差。因此，寻找驱动脂肪肉瘤发生、发展的潜在分子机制和治疗靶点已成为近年来临床研究的重点。根 据组织学特征可将脂肪肉瘤分为非典型脂肪瘤样肿瘤/ 高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液/ 圆细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤等亚型。 不同亚型具有特异的驱动基因与分子机制，因此相应的靶向药物也各不相同。现就不同亚型脂肪肉瘤的临床、分子特征及不同亚型针对 性的治疗方案进行综述，以期为脂肪肉瘤的临床治疗提供参考。
关键词： 脂肪肉瘤,临床特征,分子特征,靶向治疗
脂肪肉瘤是软组织恶性肿瘤的常见亚型，参照《世界 卫生组织(WHO)软组织与骨肿瘤分类(第五版)》标准， 根据临床病理和分子特征可将脂肪肉瘤分为非典型脂肪瘤 样肿瘤 / 高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液/ 圆细 胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤 [1] 。其中非典型脂肪瘤样肿 瘤 / 高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤是临床上较为多见 的亚型，去分化脂肪肉瘤相较于非典型脂肪瘤样肿瘤 / 高 分化脂肪肉瘤更具侵袭性和转移性，且复发率较高;黏 液 / 圆细胞脂肪肉瘤其次，具有较高的远处转移风险，对 放化疗较敏感;多形性脂肪肉瘤是临床上较少见的亚型， 但其恶性程度较高，临床疗效不佳，目前尚无理想的治疗 方案 [2-3]。目前， 临床上治疗脂肪肉瘤主要以外科手术为 主，放化疗作为辅助治疗方式 [4] ，但对于已经发生远处转移、不可切除性脂肪肉瘤的治疗效果有限。现如今，临床 针对脂肪肉瘤的分子机制研究逐渐深入，对于该病的靶向 治疗药物也随之出现。鉴于此，本文就近年来临床对于脂 肪肉瘤临床、分子特征及药物治疗相关研究进行综述。
1 不同亚型脂肪肉瘤的临床和分子特征
1.1 非典型脂肪瘤样肿瘤 / 高分化脂肪肉瘤非典型脂肪
瘤样肿瘤 / 高分化脂肪肉瘤是临床较多见的亚型，好发于 50~70 岁的中老年人群，其是交界恶性间叶组织肿瘤，此 类肿瘤出现部分细胞大小不等，脂肪细胞或间质细胞显示 至少局灶核的异型性。出现散在的核浓染、多空泡间质细 胞和数量不等的单空泡或多空泡的脂肪母细胞，对形态学 诊断有帮助 [5] 。非典型脂肪瘤样肿瘤 / 高分化脂肪肉瘤除 发生去分化外不发生转移，通常出现于四肢部位，但接受 外科手术的患者易出现原位复发，同时也可通过去分化后 转移;与四肢浅表部位比，腹膜后高分化脂肪肉瘤复发与 转移风险较高 [6-7]。
1.2 去分化脂肪肉瘤 去分化脂肪肉瘤是一种具有异质 性的高级别侵袭性脂肪肉瘤，具有较高的局部侵袭性与 转移风险，该亚型极易出现肝脏、脑、肺、骨等部位远 处转移，患者往往因进行性增大的无痛性肿块或压迫症 状就诊，该病通常出现于腹膜后 [8] 。去分化脂肪肉瘤为非 典型脂肪瘤样肿瘤 / 高分化脂肪肉瘤向非脂肪源性的肉瘤 成分转化，偶尔去分化转化的成分可为同源性的多形性脂 肪肉瘤样。多数肿瘤开始就表现为去分化脂肪肉瘤，少部 分去分化发生在非典型脂肪瘤样肿瘤 / 高分化脂肪肉瘤多 次复发之后的转化，平均间隔时间约为 7.7 年 [9] 。大部分 去分化脂肪肉瘤位于后腹膜和盆腔软组织间隙内，少数 为肢体和精索 / 睾丸旁区。去分化脂肪肉瘤病理通常显示 为多个环状染色体，部分患者也可出现因 12q13- 15 扩增 造成的巨型杆状染色体。上述基因扩增中鼠双微染色体 2 ( MDM2)、细胞周期蛋白依赖性激酶 4 ( CDK4)基因呈 高表达，MDM2 可抑制 p53 下游通路，属于一种 p53 负性 调控基因，对肿瘤的发生、发展及细胞凋亡等均会造成一 定影响。CDK4 扩增会造成抑癌基因 Rb 磷酸化失活，造成 G1/S 细胞周期检查点作用异常，引发细胞出现持续增殖。 有学者研究发现，对 CDK4 表达进行抑制，能有效控制 高分化 / 去分化脂肪肉瘤细胞生长 [10]。
1.3 黏液 / 圆细胞脂肪肉瘤 黏液 / 圆细胞脂肪肉瘤的发 生率仅次于高分化、去分化脂肪肉瘤，该亚型主要是由 圆细胞、黏液性脂肪肉瘤构成，其中圆细胞具有更高的 侵袭性，为此，圆细胞占比较大的黏液 / 圆细胞脂肪肉瘤 患者预后状况更差 [11] 。圆细胞脂肪肉瘤是成人最常见的 软组织肉瘤，也见于青少年和儿童。脂肪肉瘤通常体积 大，一般为深在性、无痛性、逐渐增大的肿物，最常发生 在下肢、肠系膜区及肩部。圆细胞脂肪肉瘤在脂肪瘤与脂肪肉瘤之间存在着边界性脂肪性肿瘤，一般脂肪瘤单纯切 除后治愈率较高，复发率低 [12] 。大部分黏液 / 圆细胞脂肪 肉瘤患者是因染色体 t( 12 ;16 )(q13;p11 )生成的 FUS- DDIT3 融合蛋白而致，较少一部分患者是因染色体 t( 12;22 )(q13;p12)基因产物 EWS-DDIT3 而致 [13- 14] 。黏液 / 圆细胞脂肪肉瘤亚型对放化疗的敏感性较高，针对该类患 者给予外科手术联合放化疗，可有效控制疾病的进展。
1.4 多形性脂肪肉瘤 多形性脂肪肉瘤是侵袭性最强且 对传统治疗敏感性最差的亚型，好发于 50~60 岁男性，病 变部位以四肢为主，胸壁和腹壁为其次，可远处转移至 肺部、肝脏 [15] 。组织病理检查显示，肿瘤组织边界清楚， 瘤细胞具有高度多形性，虽见成熟脂肪细胞区，但大多数 脂肪细胞大小不一，大多数瘤内见脂肪母细胞或空泡化 细胞，存在于少量黏液性间质中。瘤细胞内可有多个重 叠核，或排列成花瓣形巨细胞。近 2/3 的多形性脂肪肉瘤 患者缺失 13q14.2-q14.3 基因片段，少数患者存在 17p13、 17q11 .2 基因片段缺失，其会导致机体 TP53 基因突变、 Rb1 基因表达水平降低。且 p14ARF 是抑癌基因 p53、NF1 靶基因，其失活也与多形性脂肪肉瘤发生具有关联性 [16]。 另外，有学者指出，对于多形性脂肪肉瘤患者，化疗无效 后，使用抗血管生成药物(如阿帕替尼)治疗，无进展生 存期(PFS)可延长 3 个月 [17]。
2 脂肪肉瘤的药物治疗
2.1 细胞毒性药物
2.1.1 曲贝替定 曲贝替定能在 DNA 小沟中嵌合，导致 DNA 断裂，阻碍肿瘤细胞生长。针对黏液/ 圆细胞脂肪 肉瘤，曲贝替定能有效结合并抑制 FUS-DDIT3 融合蛋白， 促使黏液 / 圆细胞脂肪肉瘤重新进入 G2/M 期，进一步提 升放化疗的敏感性。有国外学者研究发现，对于黏液 / 圆 细胞脂肪肉瘤放化疗患者联合曲贝替定治疗，超过 1/2 的 患者可达到疾病稳定，36% 的患者可达到部分缓解 [18] 。使 用曲贝替定二线治疗的多形性脂肪肉瘤患者，其中位无进 展生存期(mPFS)可延长至 7.3 个月。
2.1.2 艾立布林 艾立布林可有效抑制微管生长，诱导细 胞周期阻滞，属于非紫杉醇类微管动力蛋白抑制剂。既往 有研究证实，艾立布林治疗多线化疗失败的晚期软组织肉 瘤患者中位总生存期(OS)可达 12 个月，且不良反应轻 微 [19] 。艾立布林联合丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶(AKT)抑 制剂 MK-2206.能促使脂肪肉瘤细胞中 cyclinD3、CDK4/6 表达降低，造成细胞在 G2/M 期停滞，并通过激活半胱氨 酸蛋白酶(Caspase)依赖的凋亡途径诱导细胞凋亡 [20]。 另外，艾立布林可诱导肿瘤新生血管生成，同时可增加血 流灌注、恢复氧供等，其独特的抗肿瘤作用是诱导肿瘤血 管重塑正常化。但上述诱导血管正常化的内在机制尚不完全清楚。其通过结合在微管延长端高亲和位点，形成无功 能蛋白聚合物，引起不可逆的有丝分裂堵塞，导致细胞死 亡，对紫杉醇耐药后患者依然有效 [21]。
2.2 靶向药物
2.2.1 CDK4 抑制剂 大部分腹膜后高分化、去分化脂 肪肉瘤患者均存在 CDK4 扩增，而 CDK4 是脂肪肉瘤中 较多见的扩增基因 [22]。CDK4 通过视网膜母细胞瘤(pRB) 的磷酸化作用，可在一定程度上促进细胞周期进展，促 使细胞分裂周期起始点由 G1 转换至 S 期。而 CDK4 抑制 剂能对 pRB 下游蛋白磷酸化造成抑制，导致 pRB 相关蛋 白 -E2F 复合物分解。游离的 E2F 与 DNA 结合，细胞周 期 G1/S 期的正性调节作用也会因 CDK4 造成抑制，有利 于将脂肪肉瘤细胞停滞在 G0/G1 期，防止细胞增生，达到 治疗的目的。既往有临床研究显示，针对脂肪肉瘤使用 CDK4 抑制剂二期治疗(帕博西林)，其能有效延长晚期 高分化、去分化脂肪肉瘤患者的中位无进展生存期，且不 良反应较少，安全性高 [23]。
2.2.2 MDM2 抑制剂 MDM2 的表达与 p53 相互抑制， 两者平衡可维持脂肪组织正常分化。当 MDM2 表达过度 时，其会抑制 p53 的表达，促使脂肪细胞持续增殖，导 致疾病的发生。为此，抑制 MDM2 的表达、激活 p53 的 表达是治疗高分化、去分化脂肪肉瘤的理想方案。有研 究指出，使用小分子 MDM2 拮抗剂，能有效破坏 MDM2 与 p53 的相互作用，促使 p53 表达，诱导细胞周期停止 并最终诱导细胞凋亡 [24] 。从而证实了 MDM2/p53 通路与 MDM2 拮抗剂在高分化、去分化脂肪肉瘤发生、发展中 的重要意义。
3 其他治疗药物
3.1 XPO1 抑制剂 XPO1 能够介导多个肿瘤抑制蛋白的 出核转运，其可通过结合并抑制核输出蛋白受体，使肿瘤 抑制蛋白在细胞核内累积并介导肿瘤细胞凋亡。选择性核 输出蛋白抑制剂(SINE) Se-linexor 治疗晚期异质性软组织 肉瘤患者的 I 期临床研究中，7 例去分化脂肪肉瘤患者疾病 稳定超过 4个月，主要发生恶心呕吐、乏力等不良反应; 由于 XPO1 抑制剂在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞影响 较小，且安全性好，有望成为脂肪肉瘤的潜在新型药物 [25]。
3.2 氧化固醇结合蛋白( OSBP ) 目前临床针对该物质 的研究尚少，但其能抑制肿瘤细胞生长，未来可能作为晚 期脂肪肉瘤的治疗新靶标，仍需进一步探讨。主要是因 OSBP 与相关蛋白(ORP)具有调节磷脂、固醇代谢及转 运的功能。甾体糖苷能对高度恶性脂肪肉瘤细胞的生长造 成抑制，具有较强的抗肿瘤活性能力。由于甾体糖苷能抑 制脂肪细胞中 OSBP 的生成，说明脂肪肉瘤细胞的发生与 发展与 OSBP 的表达存在一定关联性。相关研究发现，经体外将脂肪细胞内 OSBP 去除后，脂肪肉瘤 AKT 的磷酸 化、生长均受到程度不一的影响，造成 AKT 介导肿瘤细 胞转移与细胞黏附过程抑制 [26]。因此说明，甾体糖苷主要 作用为诱导脂肪肉瘤中 OSBP 的降解，阻碍 AKT 磷酸化。
3.3 NY-ESO-1 相关疫苗 NY-ESO- 1 抗原属于肿瘤- 睾 丸抗原(CTA)家族中的重要成员，且是目前发现的最 具有免疫原性的肿瘤抗原。NY-ESO- 1 具有较高的免疫原 性，其能在肉瘤、黑色素瘤等多种细胞中表达，在机体能 对主要组织相容性复合体(MHC)表位产生疫苗诱导的 T 细胞免疫应答 [27] 。以慢性病毒为载体的 NY-ESO- 1 疫 苗 LV305 应用于 NY-ESO- 1 表达阳性的患者，可见肿瘤 特异性 T 细胞克隆。相关研究证实，在 NY-ESO- 1 mRNA 阳性的恶性黑色素瘤患者中，半数患者体内存在针对 NY-ESO- 1 的自发性体液免疫反应 [28] 。由此可见，黏液样 脂肪肉瘤患者对放化疗敏感性较高，经过标准一线治疗后 选择合适的疫苗治疗方案能够改善患者生存。
4 小结与展望
临床针对脂肪肉瘤靶向治疗的研究通常以体内或体外 模型为主，研究结果与未来的临床治疗可能存在一定偏差， 目前针对该病的治疗除联合靶向药物治疗外，通常采取单 一药物治疗。而临床对于脂肪肉瘤的发生发展，若是仅掌 握靶向基因与激活途径仍不足，还需不断探索脂肪肉瘤的 细胞遗传学、生物学相关知识，进一步研究该病的发病机 制，靶向药物联合治疗、免疫治疗等，以便为脂肪肉瘤患者开辟治疗新道路，保障治疗效果，也为将来的治疗提供 更多的参考依据。
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