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摘要： 慢性移植物抗宿主病属于自身免疫性疾病综合征，其中最易受累的器官为口腔，口腔慢性移植物抗宿主病患者的临床症状以 唾液腺纤维性病变、口腔黏膜慢性炎症为主。若未能尽早选择合适的治疗方案，可导致患者口腔黏膜继发感染，增加患者痛苦，危及患 者机体健康。现就口腔慢性移植物抗宿主病的临床特征、病理表现、发生机制及局部治疗方法等展开综述，为临床治疗口腔慢性移植物 抗宿主病提供理论依据。
关键词： 慢性移植物抗宿主病,口腔表现,异基因造血干细胞移植
慢性移植物抗宿主病可涉及口腔黏膜、泪腺、皮下结 缔组织、唾液、关节、肝脏等，是异基因造血干细胞移植 后较为常见且严重的并发症之一，以口腔受累程度最为显 著。由于口腔慢性移植物抗宿主病患者通常伴有口腔黏膜 苔藓样变化，其继发口腔黏膜感染的风险较高，对此，临 床治疗期间应尽早控制其感染情况，抑制病情进展，保障 患者预后 [1-2]。基于此，现针对口腔慢性移植物抗宿主病 临床特征、病理表现、发生机制及局部治疗方法进行综 述，旨在为临床治疗提供有价值的理论指导。
1 口腔慢性移植物抗宿主病的临床特征
口腔慢性移植物抗宿主病的诊断特征是口腔黏膜苔藓 样变化，包含红斑、溃疡、假膜、疼痛、黏膜萎缩、口干 等，但要将继发性恶性肿瘤、口腔念珠菌病、疱疹病毒感 染等排除 [3-4] 。而慢性移植物抗宿主病在口腔中受累较为 广泛，可涉及口腔黏膜病变、唾液腺病变，甚至并发硬化 症、实体瘤等。
1.1 黏膜病变 口腔黏膜病变是口腔慢性移植物抗宿主 病的首发病损症状，也是慢性移植物抗宿主病常见的并 发症之一，苔藓样变化常见于黏膜，其临床表现为线状白 色、灰白色花纹的小丘疹，属于角化异常病损。白色花纹可构成树枝状、半环状、网状，也可形成白色斑块状，主 要分布于颊、唇及舌黏膜，这些变化常伴有(或不伴有) 溃疡或红斑，当患者食用辛、辣等刺激性食物时，会出现 明显疼痛 [5-6] ;而无苔藓样变化的孤立性角化过度斑块并 不属于疾病的诊断标准，其被认为属于癌前病变。
1.2 唾液腺病变 口腔慢性移植物抗宿主病除了口腔黏膜 发生改变之外，通常伴有口干、唾液流量减少等症状，引 起唾液腺病变的主要原因在于唾液腺弥漫性炎症浸润和纤 维化、腺泡萎缩、破坏。另外，口腔慢性移植物抗宿主病 唾液腺病变患者除唾液量发生变化外，唾液成分也随之改 变(如唾液免疫球蛋白 G 含量降低);再加上口腔缓冲能 力下降、口腔中致龋微生物增加，可使牙齿直接受损，使 患龋的发生风险增加。此外，不仅对牙齿造成损伤，若唾 液抗菌性能不断降低，还可形成口腔黏膜继发感染，使患 者病情加重 [7] 。受患者(口腔慢性移植物抗宿主病)唾液 黏稠度高、唾液腺排泄管阻塞、唾液分泌减少等因素的影 响，会导致小唾液腺(如腭腺，唇、舌、口腔黏膜上任何 小唾液腺部位)出现反复发作、无痛性的浅表黏液囊肿 [8]。
1.3 硬化症 长期活跃的慢性移植物抗宿主病患者可出 现多种晚期并发症，其中硬化症是相对罕见的并发症，严重影响了患者的生活质量。硬化症的发生机制与口腔周围 及面部肌肤硬化、原发性黏膜硬化有关，临床症状以疼 痛、张口受限、继发性溃疡为主，若不断发生严重的口腔 黏膜溃疡，还可使患者口腔颊黏膜下发生纤维化，对口腔 功能产生限制作用 [9] 。而张口受限会造成口腔功能发生障 碍，严重者会影响口腔卫生，使营养不良与口腔感染的发 生风险增加。
1.4 实体瘤 口腔慢性移植物抗宿主病患者严重的晚期 并发症包括继发性肿瘤，其是造血干细胞移植术后患者非 复发性死亡的主要原因，临床通常将其划分成三大类，分 别是血液恶性肿瘤、淋巴增生障碍及实体瘤。其中较为常 见的继发性实体瘤是口腔鳞状细胞癌，大部分造血干细胞 移植患者前期均伴有口腔慢性移植物抗宿主病，此类继发 性口腔鳞状细胞癌存在一定侵袭性与复发风险，且预后较 差，上述侵袭行为与慢性炎症诱导的基因组不稳定存在一 定关系 [10]。
2 口腔慢性移植物抗宿主病的病理表现
目前，美国国立卫生研究院针对口腔慢性移植物抗 宿主病制定的组织病理学标准包括：存在凋亡小体、唾液 腺小叶中导管淋巴细胞浸润、淋巴细胞浸润、淋巴细胞胞 吐、腺泡组织受损、间质纤维化等 [11]。口腔慢性移植物抗 宿主病患者口腔黏膜较为常见的组织病理表现为凋亡小体 的出现、上皮细胞与结缔组织间局部或完全分裂、基底细 胞液化、淋巴细胞浸润;而唾液腺受损的口腔慢性移植物 抗宿主病患者，其唇唾液腺活检常显示腺体萎缩、中度淋 巴细胞浸润、轻微间质纤维化，以及唾液腺小叶周围纤维 化 [12]。对于口腔慢性移植物抗宿主病的诊断来说， 口腔黏 膜活组织检查不是必须的，尤其是在根据其他受累器官状 况能够确诊口腔慢性移植物抗宿主病的情况下。而只有针 对于没有任何诊断性口腔表征、缺少口腔慢性移植物抗宿 主病其他临床或病理表现的患者，临床可建议进行口腔黏 膜活检。
3 口腔慢性移植物抗宿主病的发病机制
据相关资料显示，慢性移植物抗宿主病的发生机制是 由同攻击免疫受损的受体中的宿主组织和种异体供体 T 细 胞识别引起 [13]，但目前关于口腔慢性移植物抗宿主病的发 生机制尚未统一，可能与 T 细胞、 B 细胞失调等存在密切 关系。
3.1 T 细胞失调 王娇等 [14] 研究发现，慢性移植物抗宿 主病发生的主要机制是骨髓移植物中成熟的 T 细胞识别 宿主异型组织抗原，对 T 细胞进行效应增殖、分化，并 对宿主组织和器官发起免疫攻击。而杜雨軒等 [15] 研究 显示，CD4+、CD8+T 细胞在口腔慢性移植物抗宿主病上呈 现较高表达。根据 CD4+T 细胞的主要效应细胞因子，将
其划分成 1 型辅助性 T 细胞( Th1 )、2 型辅助性 T 细胞 ( Th2 )、T 细胞 17 ( Th17)细胞等亚群，其中 Th1 可产生 白细胞介素 -2 ( IL-2)与干扰素 -γ ( IFN-γ)、肿瘤坏死因 子等，且在调节细胞免疫上意义重大;而 Th2 可产生白 细胞介素 -4 ( IL-4)、白细胞介素 -5 ( IL-5 )、白细胞介 素 -6 ( IL-6)、白细胞介素 - 10 ( IL- 10 ) [16] 。有研究发现， 口腔慢性移植物抗宿主病患者口腔病变与 Th1 细胞的表 达有关，但表达水平与淋巴细胞浸润程度或病情严重程度 无关;而 Th2 细胞因子的表达受到 T 淋巴细胞浸润和组 织损伤程度的影响，由此可见，Th1 细胞因子参与了疾病 的发生，而 Th2 参与了疾病的进展过程 [17] 。另外 Th17 可 分泌白细胞介素 - 17 ( IL- 17)，在自身免疫性疾病与机体 免疫防御反应中发挥了重要的作用。临床报道指出，口 腔慢性移植物抗宿主病患者的机体中均可检出高表达的Th17 细胞，因此，该病的发生机制可能与 Th17 和调节性 T 细胞相关细胞因子介导有关 [18]。
3.2 B 细胞失调 阮珺等 [19] 研究发现，慢性移植物抗 宿主病的发生与 B 细胞动态平衡有关，口腔慢性移植物 抗宿主病患者未活化的 B 细胞数量较少，活化记忆型 CD27+B 细胞的数量较多。观察小鼠模型发现，其供体 B 细胞对口腔慢性移植物抗宿主病严重程度的影响甚微，但 可提升其重叠靶器官组织持续损伤程度，尤其是唾液腺 的损害，分析发现，B 细胞活化因子能够促进活化 B 细胞 的存活与分化，一旦缺少 B 淋巴细胞刺激因子(BAFF ) 信号会产生免疫缺陷或者对 B 细胞造成死亡，但过度的 BAFF 信号也会产生狼疮样自身免疫反应 [20] 。针对口腔慢 性移植物抗宿主病患者，随访期间 BAFF 水平升高，表示 B 细胞淋巴细胞减少后存在正常代偿性反应;但 BAFF 水 平持续升高主要发生在口腔慢性移植物抗宿主病患者，移 植后 6 个月BAFF 水平升高可预测口腔慢性移植物抗宿主 病的发作，表示上述细胞因子在口腔慢性移植物抗宿主病 中发挥致病的关键作用 [21]。
4 口腔慢性移植物抗宿主病的局部治疗方法
治疗口腔慢性移植物抗宿主病的主要治疗目标在于缓 解症状，保证黏膜完整、维护口腔功能，预防继发损害或 者感染，预防与早期发现口腔癌变等。目前，对于口腔慢 性移植物抗宿主病主要以局部治疗为主，在全身使用免疫 抑制剂药物治疗的基础上，联合口腔局部用药、口腔光化 学疗法等治疗手段，采用局部治疗方法可有效减少全身用 药剂量，以确保治疗的安全性 [22]。
4.1 口腔局部用药治疗 糖皮质激素类药物(地塞米松、 布地奈德、氯倍他索等)是目前临床治疗口腔慢性移植物 抗宿主病最常用的局部用药。其中地塞米松具备较强的免 疫抑制、抗炎作用，加上价格低廉，被广泛运用于临床，经局部含漱，能够有效减轻患者的口腔症状，且患者耐受 性较好，已成为治疗口腔慢性移植物抗宿主病的一线药 物;布地奈德作为新型糖皮质激素，其具有强烈的局部抗 炎活性、较低的全身生物利用度，可显著提高局部口腔疾 病的治疗效果，成为长时间局部使用的糖皮质激素药物; 氯倍他索属于外用糖皮质激素，药效较强，具有明显的收 缩毛细血管、抗炎作用，可有效缓解炎症反应，减轻患者 口腔症状 [23] 。与全身应用糖皮质激素药物而言，局部使 用相对安全，但黏膜少量吸收也会增加局部或者系统性不 良反应，因此，临床局部应用糖皮质激素类药物治疗时要 密切观察患者全身反应，减少不良反应的发生 [24]。
除糖皮质激素类药物外，沙利度胺、他克莫司等也可 作为替代或补充用药。沙利度胺属于谷氨酸衍生物，具有 免疫调节、免疫抑制作用，可控制中性粒细胞趋化，并达 到抗炎效果。有研究显示，沙利度胺治疗口腔慢性移植物 抗宿主病， 可减轻患者疼痛， 抑制溃疡的渗出 [25]。他克莫 司是通过抑制钙调磷酸酶而发挥免疫抑制作用的药物，存 在一定免疫抑制效果，虽然其能够有效减轻患者症状，但 与地塞米松相比，局部使用的效果欠佳，不推荐一线治疗 使用，可作为局部治疗的二线药物。
4.2 口腔光化学疗法治疗 口腔光化学疗法作为口腔慢 性移植物抗宿主病全身系统性治疗或局部用药治疗的辅助 与补充疗法，在临床治疗中也较为常见。体外光分离置换 疗法为常见的口腔光化学疗法，其属于免疫调节疗法，主 要作用在于刺激树突状细胞，使其凋亡，而不是特异性 诱导增殖调节性 T 细胞，调节促炎症细胞因子，达到免 疫抑制效果 [26] 。陈润哲等 [27] 研究显示，针对抵抗性口腔 慢性移植物抗宿主病患者，选择体外光分离置换疗法进行 干预，随访结果显示患者缓解率达到 72%，且对于不同 年龄的各类激素抵抗性口腔慢性移植物抗宿主病患者均有 效，随访期间也未出现严重不良反应，同时还可减少全身 免疫抑制剂的使用量。光化学疗法作为辅助治疗方法，可 显著提高口腔慢性移植物抗宿主病患者临床疗效，尤其适 用于局部药物治疗无效(或糖皮质激素依赖性)的口腔慢 性移植物抗宿主病患者，可减少患者糖皮质激素或免疫抑 制剂的用量，减轻药物不良反应，有良好的安全性 [28]。
5 小结与展望
口腔慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植的 主要并发症，其可涉及口腔的任何部位。临床对于口腔慢 性移植物抗宿主病的诊断，主要依靠临床表现、症状发生背 景等，在口腔慢性移植物抗宿主病的发生过程中，移植后 B 细胞、T 细胞重建失调或其他细胞因子不平衡过程等可能 会单独或者同时出现在口腔慢性移植物抗宿主病患者中， 导致形成复杂的临床症状。目前临床关于该病的发生机制尚未统一，若能够早期掌握其具体机制，可为制定对应的 治疗方案提供参考，以此提升治疗效果，促进病情恢复。
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